Objednat předplatné
Porovnání znění
Balíčky poznámek

Předpis nemá balíčky komentářů! Přidejte si svůj balíček.

Přidej k oblíbeným

Vyhláška č. 228/2008 Sb.Vyhláška o registraci léčivých přípravků

Částka 73/2008
Platnost od 30.06.2008
Účinnost od 01.07.2008
Zařazeno v právních oblastech
Tisková verze Stáhnout PDF Stáhnout DOCX

přidejte vlastní popisek

228

VYHLÁŠKA

ze dne 23. června 2008

o registraci léčivých přípravků

Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle § 114 odst. 2 a k provedení § 2 odst. 2 písm. c), § 8 odst. 5, § 26 odst. 5 písm. l), § 26 odst. 7, § 27 odst. 5, 7, 11 a 12, § 28 odst. 1 písm. c), § 28 odst. 3, § 29 odst. 2, § 30 odst. 3 a 7, § 32 odst. 3, § 33 odst. 3 písm. g) bodu 4, § 34 odst. 1 a 3, § 35 odst. 2, 3 a 12, § 36 odst. 1, § 37 odst. 1 až 3, 5 a 6, § 38, § 40 odst. 2 písm. f), § 40 odst. 3, § 44 odst. 3 a 9 písm. f), § 45 odst. 7 písm. b), § 49 odst. 5, § 91 odst. 2 písm. b) a § 92 odst. 11 a 12 zákona č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech):


§ 1

Úvodní ustanovení

(1) Tato vyhláška zapracovává příslušné předpisy Evropské unie1) a upravuje registraci léčivých přípravků, její změny, prodloužení, převod registrace, převzetí registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, způsob oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného léčivého přípravku, náležitosti zpráv podávaných osobou odpovědnou za farmakovigilanci, způsob podání informace o neintervenční studii v České republice a o jejím ukončení, bližší podmínky uchovávání dokumentace včetně rozsahu, a dále stanoví pravidla pro stanovení rozsahu poskytovaných informací z farmakovigilančního systému.

(2) Pro účely této vyhlášky se rozumí

a) vakcínami, toxiny a séry, ze kterých se sestávají humánní imunologické léčivé přípravky podle § 2 odst. 2 písm. c) zákona o léčivech:

1. vakcíny používané k aktivní imunizaci, jako vakcíny proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli, proti přenosné dětské obrně, virové hepatitidě A, virové hepatitidě B, choleře, tuberkulóze (BCG), proti planým neštovicím,

2. přípravky používané k pasivní imunizaci, jako difterický antitoxin, globulin proti planým neštovicím, antilymfocytární globulin,

3. přípravky používané k ověření stavu imunity, zejména tuberkulin a tuberkulin PPD, toxiny pro Schickův test a Dickův test, brucellin,

b) alergenovým přípravkem jakýkoli humánní přípravek, který je určený ke zjištění nebo vyvolání specifické získané změny imunitní odpovědi na alergizující agens,

c) novou léčivou látkou léčivá látka, která je:

1. chemické nebo biologické povahy nebo má povahu radiofarmaka a není dosud obsažena v žádném přípravku registrovaném v rámci Evropských společenství (dále jen „Společenství“),

2. izomerem, směsí izomerů, komplex, derivát nebo sůl chemické látky mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost dané chemické látky obsažené v přípravku již registrovaném v rámci Společenství,

3. biologickou látkou, mající odlišnou molekulární strukturu, původ zdroje suroviny nebo způsob výroby od biologické látky obsažené v přípravku již registrovaném v rámci Společenství, nebo

4. povahy radiofarmaka, a je radionuklidem nebo nosičem dosud neobsaženým v žádném přípravku již registrovaném v rámci Společenství nebo jde o mechanismus včlenění radionuklidu do molekuly, který dosud nebyl použit v žádném přípravku registrovaném v rámci Společenství,

d) biologickou látkou látka, která je vyrobena nebo extrahována z biologického zdroje a k jejíž charakterizaci a stanovení jakosti je nutná kombinace fyzikálních, chemických a biologických zkoušek a údajů o výrobním procesu a jeho kontrole,

e) biologickým léčivým přípravkem přípravek, jehož léčivou látkou je biologická látka; v důsledku toho se za biologické léčivé přípravky především považují imunologické léčivé přípravky, krevní deriváty, léčivé přípravky spadající do oblasti působnosti stanovené předpisem Společenství upravujícím postupy Společenství pro registraci a dozor nad léčivými přípravky2) a přípravky pro moderní terapii vymezené v části IV přílohy č. 1 této vyhlášky.

§ 2

Specifické léčebné programy s využitím v České republice neregistrovaných humánních přípravků

(1) Obsahem návrhu specifického léčebného programu (dále jen „léčebný program“) jsou kromě údajů stanovených zákonem o léčivech

a) obchodní firma a sídlo předkladatele, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání, jde-li o fyzickou osobu,

b) zdůvodnění léčebného programu; odůvodnění skutečnosti, že předmětem léčebného programu je léčba, prevence nebo stanovení diagnózy vzácného onemocnění nebo jde o jinou mimořádnou potřebu a jedná se o stavy závažně ohrožující lidské zdraví; za stav závažně ohrožující lidské zdraví je považován stav, který může zapříčinit smrt, ohrozit život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, může mít za následek trvalé nebo významné poškození zdraví nebo omezení schopností; uvedou se jiné postupy léčby, prevence nebo diagnózy připadající v daném případě v úvahu,

c) název humánního přípravku, který má být použit v léčebném programu, včetně uvedení obsahu léčivých látek, velikosti a počtu balení a informace, zda humánní přípravek je registrován v zahraničí; pokud je v zahraničí registrován, uvede se země, rok registrace, držitel rozhodnutí o registraci a registrační číslo,

d) farmaceutické údaje o použitém humánním přípravku v rozsahu odpovídajícím stavu registrace; v případě humánních přípravků registrovaných v některém státě Společenství nebo státě, s nímž byla uzavřena mezinárodní dohoda3), se farmaceutické údaje nepředkládají, je-li současně obsahem návrhu léčebného programu souhrn údajů o přípravku podle písmene f); v ostatních případech se předkládají farmaceutické údaje v rozsahu odpovídajícím žádosti o povolení nebo ohlášení klinického hodnocení podle jiného právního předpisu4); nebo je možné tyto údaje nahradit dokladem o kontrolách jakosti podle § 62 odst. 1 zákona o léčivech,

e) doklad o tom, že výrobce zajistí humánní přípravek pro léčebný program, pokud předkladatelem léčebného programu není výrobce humánního přípravku,

f) předklinické a klinické údaje o humánním přípravku v rozsahu odpovídajícím souboru informací pro zkoušejícího předkládané při žádosti o povolení klinického hodnocení4); v případě humánních přípravků registrovaných v zahraničí lze tyto údaje nahradit textem souhrnu údajů o přípravku odpovídajícím textu schválenému příslušným orgánem státu, ve kterém je humánní přípravek registrován,

g) plán léčebného programu vymezující cílovou skupinu osob, indikace, omezení pro zařazení do programu, způsob použití humánního přípravku včetně dávkování, dobu trvání léčebného programu,

h) způsob distribuce a identifikační údaje5) osoby zajišťující distribuci humánního přípravku; těmito údaji jsou obchodní firma a sídlo této osoby, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání této osoby, jde-li o fyzickou osobu; pokud předkladatelem léčebného programu není distributor, předloží se doklad o tom, že distributor je informován a souhlasí se zajištěním distribuce v rámci léčebného programu,

i) způsob výdeje daného humánního přípravku,

j) způsob monitorování a vyhodnocování bezpečnosti a účinnosti humánního přípravku,

k) informace pro pacienta v českém jazyce odpovídající přiměřeně informacím určeným subjektům klinického hodnocení, popřípadě příbalové informaci humánního přípravku,

l) identifikační údaje5) osoby zajišťující kontrolu průběhu léčebného programu a údaje o intervalech provádění kontroly a způsobu její dokumentace,

m) informace, zda zahájení léčebného programu je považováno za neodkladné,

n) doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti.

Není-li předkladatelem návrhu léčebného programu výrobce, distributor nebo držitel rozhodnutí o registraci některého humánního přípravku a jde-li o léčebný program, na jehož provedení je veřejný zájem nebo který může mít zvlášť významné důsledky pro širší okruh osob, poskytne Ústav na vyžádání předkladatele součinnost při shromáždění údajů podle písmen c) a d) v rozsahu jemu dostupných informací.

(2) Ústav vypracuje stanovisko, které předá Ministerstvu zdravotnictví (dále jen „ministerstvo“). Ministerstvo, s přihlédnutím k tomuto stanovisku, vydá písemný souhlas s prováděním léčebného programu nebo návrh odmítne, případně přihlédne k potřebě neodkladného zahájení léčebného programu. Výsledek posouzení ministerstvo sdělí předkladateli a Ústavu, který v případě vydání souhlasu přidělí humánnímu přípravku kód, jde-li o humánní přípravek podléhající registraci.

(3) O léčebném programu, ke kterému byl vydán souhlas, se zveřejňují tyto údaje:

a) název humánního přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v humánním přípravku, velikost balení, výrobce, popřípadě držitel rozhodnutí o registraci v jiné zemi, distributor nebo osoba dovážející humánní přípravek ze třetích zemí,

b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání předkladatele, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firma a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

c) cíl léčebného programu a doba platnosti souhlasu.

§ 3

Údaje a dokumentace k žádostem

(1) Žádosti a další dokumentace předkládané Ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo Veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky, musí být předloženy v elektronické podobě, pokud ve zvláštních případech není s Ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s Veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Při zpracování žádosti a další dokumentace v elektronické podobě se v případě humánních přípravků použije elektronický formát eCTD nebo NeeS19) podle pokynů Ústavu; tento formát se použije i pro informace a zprávy podávané podle této vyhlášky v elektronické podobě Ústavu. V případě veterinárních léčivých přípravků se použije elektronický formát VNees, není-li ve zvláštních případech s Veterinárním ústavem dohodnuto jinak.

(2) V žádosti se kromě údajů stanovených zákonem o léčivech uvede

a) obchodní firma a sídlo právnické osoby nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání fyzické osoby, podává-li tato osoba žádost na základě zmocnění žadatelem,

b) návrh způsobu výdeje přípravku, jde-li o žádost o registraci nebo o změnu registrace týkající se způsobu výdeje přípravku,

c) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení, převod nebo zrušení registrace.

(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto skutečnost zmocněním s podpisem zmocnitele.

(4) K žádostem se přikládá doklad o zaplacení správního poplatku a doklad o provedení náhrady výdajů posouzení žádosti na příslušném formuláři s uvedením údajů umožňujících identifikaci platby. Žádá-li žadatel o snížení nebo prominutí náhrady výdajů, popíše skutečnosti, které by takový postup odůvodnily.

(5) Vyplněný formulář žádosti v elektronické podobě se předloží ve formátu upřesněném příslušným ústavem způsobem umožňujícím dálkový přístup. Pokud jsou součástí návrhu údajů uvedených na obalu také údaje příbalové informace, nevyžaduje se předložení samostatného návrhu příbalové informace. V případě žádostí v rámci vzájemného uznávání registrací členskými státy podle § 41 zákona o léčivech se české návrhy souhrnu údajů o přípravku, údajů uvedených na obalu, příbalové informace a vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické úpravy, předloží nejpozději do 5 dnů po uzavření postupu podle § 41 odst. 4 zákona o léčivech.

(6) Za případy podle § 38 zákona o léčivech se považují

a) žádosti o registraci nebo žádosti o změnu v označení na obalu přípravku, ve kterých žadatel vyjádří zájem o uvádění údajů na obalu v jiném než českém jazyce, jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o registraci vázán na lékařský předpis, a

1. přípravek je určen k léčbě závažných onemocnění a k použití při poskytování zdravotní péče pod dohledem lékaře, včetně léčby pacienta i mimo zdravotnické zařízení, jde-li o humánní přípravek,

2. z četnosti výskytu onemocnění lze odvodit, že počet balení na trhu nepřesáhne 5000 kusů za rok, jde-li o humánní přípravek,

3. dostupnost přípravku v České republice je významná s ohledem na ochranu zdraví zvířat, zdraví veřejnosti, ochranu životního prostředí nebo zajištění pohody zvířat, jde-li o veterinární přípravek uváděný na trh v množství nepřesahujícím 1000 balení za rok,

4. návrh označení na vnějším obalu žadatel předloží v anglickém, německém nebo slovenském jazyce a

5. není registrován nebo není uváděn na trh ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

6. na vnějším obalu, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, je vhodným způsobem doplněno registrační číslo v České republice a v podobě čárového kódu evropský zbožový kód EAN (dále jen „evropský kód“), jde-li o humánní přípravek; v případě veterinárních přípravků lze evropský kód na obalu uvést,

b) žádosti o umožnění uvedení jednotlivých šarží přípravku na trh, jsou-li údaje uvedené na obalu v jiném než českém jazyce, pokud

1. jde o přípravek, jehož výdej je rozhodnutím o registraci vázán na lékařský předpis,

2. není registrován nebo uváděn na trh ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

3. počet balení šarže přípravku odpovídá potřebě řešení okamžitého nedostatku přípravku, jehož označení na obalu je v českém jazyce,

4. nedostupnost přípravku by v případě humánního přípravku měla bezprostředně závažné důsledky pro veřejné zdraví nebo v případě veterinárního přípravku pro zdraví a pohodu zvířat, veřejné zdraví nebo pro životní prostředí,

5. šarže přípravku byla propuštěna na trh ve státě Společenství,

6. základní údaje, za které se považují název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání a doba použitelnosti, odpovídají podmínkám registrace v České republice a lze je z textu v cizím jazyce odvodit nebo jsou na obal v českém jazyce doplněny, a registrační číslo v případě veterinárních léčivých přípravků, a

7. každé balení je opatřeno schválenou příbalovou informací v českém jazyce, dodávanou spolu s každým jednotlivým balením přípravku. Pokud ve výjimečných případech tato informace nebude vložena do vnějšího obalu, musí být neoddělitelně zevně připevněna, nebo musí být, jde-li o humánní přípravek, jinak zajištěno, že příslušnou informaci obdrží pacient.

(7) Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 2 a 3 dokládá žadatel o registraci nebo o změnu registrace rozvahou o předpokládané roční spotřebě, u registrovaných přípravků spotřebou za předchozí roky. V případě následné spotřeby vyšší než 5000 kusů balení za rok, jde-li o humánní přípravek, nebo 1000 kusů balení za rok, jde-li o veterinární přípravek, předloží držitel rozhodnutí o registraci žádost o změnu registrace za účelem označení na obalu v českém jazyce. Změny registrace podle odstavce 6 se považují za změny v označení na obalu přípravku nesouvisející se souhrnem údajů o přípravku podle § 35 odst. 5 zákona o léčivech. Splnění podmínek podle odstavce 6 písm. a) bodů 1, 4 a 5 a podle odstavce 6 písm. b) doloží žadatel v žádosti a jejích přílohách.

(8) Postupy pro jednotlivé typy žádostí nebo oznámení vypracované podle pokynů vydávaných orgány Společenství, včetně potřebných podkladů a formulářů, zveřejní Ústav způsobem umožňujícím dálkový přístup a popřípadě i ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv a jsou k dispozici v Ústavu, jde-li o žádosti a oznámení týkající se humánních přípravků. Jde-li o žádosti a oznámení týkající se veterinárních přípravků, postupuje se podle věty prvé obdobně a informace se zveřejňují popřípadě i ve Věstníku Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a jsou k dispozici ve Veterinárním ústavu.

(9) Při sestavování a předkládání registrační dokumentace žadatelé o registraci zohlední pokyny, které Ústav vydává v souladu s pokyny vydávanými orgány Společenství.

§ 4

Žádosti o registraci přípravku

Rozsah údajů předkládaných v žádosti o registraci přípravku a k ní přiložené dokumentace se stanoví v závislosti na konkrétní povaze žádosti; těmito žádostmi jsou:

a) žádost, která je doložena dokumentací v celém rozsahu požadavků podle § 26 odst. 5 zákona o léčivech a příloh č. 1 až 5 této vyhlášky (dále jen „samostatná žádost“); do tohoto typu žádostí patří i žádosti o registraci další lékové formy, další síly nebo další cesty podání přípravku již registrovaného na základě samostatné žádosti; samostatnou žádostí je i žádost o registraci přípravku založená na dobře zavedeném léčebném použití léčivých látek v přípravku obsažených podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech (dále jen „literární žádost“) a žádost o registraci se souhlasem držitele rozhodnutí o registraci s využitím farmaceutických, předklinických a klinických údajů již registrovaného přípravku podle § 27 odst. 9 zákona o léčivech (dále jen „žádost se souhlasem držitele“),

b) žádost o registraci přípravku obsahujícího léčivé látky, které jsou složkami registrovaných přípravků, ale které dosud nebyly ve Společenství v kombinaci použity pro léčebné účely, v souladu s § 27 odst. 8 (dále jen „žádost o fixní kombinaci“),

c) žádost s využitím odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek, výsledky klinických hodnocení a v případě veterinárního přípravku dále zkoušek bezpečnosti reziduí již předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci

1. v souladu s § 27 odst. 1 zákona o léčivech za předpokladu, že jde o generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech, nebo

2. v souladu s § 27 odst. 4 zákona o léčivech, pokud přípravek neodpovídá vymezení generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech nebo pokud nelze bioekvivalenci prokázat studiemi biologické dostupnosti nebo v případě změn léčivé látky nebo léčivých látek, léčebných indikací, síly, lékové formy nebo cesty podání ve srovnání s referenčním léčivým přípravkem, nebo

3. v souladu s § 27 odst. 5 zákona o léčivech za předpokladu, že jde o podobný biologický přípravek; v případě této žádosti musí lhůta 8 let, popřípadě 6 let podle § 27 odst. 1 zákona o léčivech a, jde-li o veterinární přípravek, dále případně 13 let stanovená v § 27 odst. 1 zákona o léčivech uplynout nejpozději ke dni podání žádosti,

d) žádost o zjednodušený postup registrace homeopatického přípravku, v rámci kterého se nevyžaduje důkaz léčebné účinnosti (dále jen „žádost o zjednodušenou registraci homeopatického přípravku“) podle § 28 nebo 29 zákona o léčivech; tuto žádost lze podat pouze pro přípravky, u nichž dostatečný stupeň ředění zajišťuje bezpečnost přípravku; přípravek nesmí obsahovat více než 1 díl matečné tinktury v 10000 dílech anebo, jde-li o humánní přípravek, více než jednu setinu nejnižší dávky používané v alopatii s ohledem na léčivé látky, jejichž přítomnost v alopatickém přípravku má za následek nezbytnost předložení lékařského předpisu; homeopatický přípravek může obsahovat více složek,

e) žádost o registraci tradičního rostlinného léčivého přípravku podle § 30 zákona o léčivech,

f) žádost o registraci specifického humánního homeopatického přípravku podle § 28a zákona o léčivech.

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci humánních přípravků

§ 5

(1) Obsah a členění údajů a dokumentace předkládaných s žádostí o registraci humánního přípravku jsou uvedeny v přílohách č. 1, 3 až 5 této vyhlášky. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o humánním přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím.

(2) Žádost o registraci humánního přípravku musí obsahovat veškeré informace týkající se hodnocení humánního přípravku bez ohledu na to, zda jsou pro humánní přípravek příznivé nebo nepříznivé. Především musí být uvedeny všechny významné podrobnosti o jakékoli neúplné nebo přerušené farmakologicko-toxikologické zkoušce nebo klinickém hodnocení, které se týkají humánního přípravku, i o dokončeném klinickém hodnocení, které se týká léčebných indikací neuvedených v žádosti. Předloží se i srovnávací studie s jinými přípravky nebo jinou léčbou a neintervenční studie, jsou-li dostupné.

(3) Jde-li o část dokumentace týkající se jakosti (chemické, farmaceutické a biologické informace), jsou použitelné všechny monografie, včetně obecných monografií a obecných statí Evropského lékopisu podle § 11 písm. c) zákona o léčivech. Za podmínek stanovených v příloze č. 1 této vyhlášky lze předložit certifikát shody s Evropským lékopisem vydaným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, který nahrazuje v této příloze stanovené části dokumentace.

(4) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací, kterou stanovuje příloha č. 1 této vyhlášky. V případě literární žádosti se při dokládání dobře zavedeného léčebného použití použijí pravidla stanovená v příloze č. 1 této vyhlášky, části II bodu 1. K žádosti se přiloží i příslušná odborná literatura. V případě žádosti se souhlasem držitele se tento souhlas doloží prohlášením s podpisem. Držitel musí mít stálý přístup k dokumentaci nebo ji musí vlastnit. Informovaný souhlas se vztahuje na všechny moduly, takže je možný jen pro totožný humánní přípravek.

(5) U žádostí podle § 4 písm. c) se předkládají údaje podle přílohy č. 1 této vyhlášky, a to moduly 1, 2 a 3 a příslušné části ostatních modulů, dokládající a odůvodňující nepředložení výsledků předklinických zkoušek a klinických hodnocení. Dále se předloží příslušná dokumentace k posouzení těch aspektů bezpečnosti a účinnosti humánního přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; podobnost humánního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k humánnímu přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence. V případě žádostí podle § 4 písm. c) musí navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídat aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno. Předloží se jak konečná podoba návrhu souhrnu údajů o přípravku, tak text se zvýrazněnými změnami proti aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno, a to v písemné i elektronické podobě. Každá odchylka navrhovaného souhrnu údajů o přípravku od aktuálního souhrnu údajů o přípravku se zdůvodní včetně údajů týkajících se indikací nebo lékové formy, které budou v době uvedení generika na trh chráněny patentovým právem.

(6) V případě podobných biologických léčivých přípravků, které nesplňují podmínky vymezení generika podle § 25 odst. 4 písm. b) zákona o léčivech, například kvůli rozdílům v surovinách nebo rozdílům v postupech výroby takového biologického léčivého přípravku a referenčního biologického léčivého přípravku, musí být předloženy výsledky příslušných předklinických zkoušek nebo klinických hodnocení týkající se těchto podmínek. Druh a množství doplňujících údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými kritérii stanovenými jiným právním předpisem4) a souvisejícími pokyny Evropské komise (dále jen „Komise“), Evropské lékové agentury (dále jen „agentura“) a upřesňujícími pokyny Ústavu. Pokud je vhodný referenční přípravek registrován v České republice, nelze se odkazovat na přípravek registrovaný v jiném členském státě. Evropský referenční přípravek se využije pouze v případě, že vhodný referenční přípravek není nebo nebyl registrován v České republice. Uvede se informace o zemi původu evropského referenčního přípravku a o tom, ve kterých zúčastněných státech je aplikován.

(7) S žádostí o zjednodušenou registraci humánního homeopatického přípravku se nepředkládají souhrn údajů o přípravku, klinický souhrn a klinický přehled z modulu 2 a modul 5 podle části I přílohy č. 1 této vyhlášky. Modul 5 je nahrazen dokumentací odůvodňující homeopatické použití základní látky nebo základních látek na základě příslušných bibliografických podkladů. Pokud jde o moduly 3 a 4, předkládají se údaje podle části III bodu 3 přílohy č. 1 této vyhlášky.

(8) S žádostí o registraci tradičního rostlinného léčivého přípravku se předkládá dokumentace podle přílohy č. 1 této vyhlášky. Návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 3 této vyhlášky v případě tradičního rostlinného léčivého přípravku neobsahuje bod 5 - Farmakologické vlastnosti.

(9) Se žádostí o registraci specifického humánního homeopatického léčivého přípravku registrovaného podle § 28a zákona o léčivech se předkládá dokumentace podle přílohy č. 1 k této vyhlášce. V modulu 3 podle části I přílohy č. 1 k této vyhlášce se předkládají údaje podle části III bodu 3 přílohy č. 1 k této vyhlášce.

§ 6

(1) Vyhrazenými humánními léčivými přípravky jsou pouze

a) léčivé čaje a léčivé čajové směsi s výjimkou léčivých čajů a léčivých čajových směsí obsahujících silně nebo velmi silně účinnou látku,

b) multivitaminové humánní přípravky, pokud jejich doporučená denní dávka neobsahuje více než 3333 jednotek vitamínu A nebo více než 400 jednotek vitamínu D; součástí takových humánních přípravků mohou být i minerální látky,

c) adsorpční antidiarrhoika obsahující aktivní uhlí, pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

d) antiemetika obsahující teoklan moxastinia v nejvyšším množství 25 miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

e) humánní přípravky obsahující paracetamol v nejvyšším množství 500 miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 12 jednotek lékové formy,

f) humánní přípravky obsahující ibuprofen v nejvyšším množství 200 miligramů v jednotce lékové formy, a pokud jedno balení humánního přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

g) humánní přípravky určené pro povrchovou dezinfekci drobných poranění kůže a dezinsekční humánní přípravky určené pro zevní použití,

h) humánní přípravky v lékové formě náplastí obsahujících derivační léčivé látky s místním působením,

i) humánní přípravky k odvykání kouření obsahující nikotin.

(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 31 odst. 5 písm. a) bodu 4 zákona o léčivech se zohlední především, zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného humánního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti záměny při běžném zacházení s humánním přípravkem a důsledkům možné záměny na zdraví pacientů.

(3) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej humánního přípravku bez lékařského předpisu nebo bez lékařského předpisu s omezením, případně zařazení mezi vyhrazené humánní přípravky, předkládá se kromě dokumentace uvedené v odstavci 4 nebo 5 též dokumentace uvedená v příloze č. 6 této vyhlášky.

(4) Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace podle § 26 odst. 5 písm. n) zákona o léčivech se předkládají v případě humánního přípravku se žádostí o registraci a se žádostí o změnu registrace, která má za následek významnou změnu příbalové informace. Příbalová informace je srozumitelná, pokud pacienti jsou schopni v příbalové informaci nalézt informace nezbytné pro správné a bezpečné používání humánního přípravku, porozumět jim a postupovat podle nich. Žadatel může využít dříve předložené posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace v rámci posuzování jiných humánních přípravků, ohledně kterých byl žadatelem, a to buď podobných danému přípravku, nebo vztahujících se ke stejné bezpečnostní otázce. V takovém případě musí být se žádostí předloženo odůvodnění. Odkazu nelze využít a posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace je třeba provést například u humánních přípravků obsahujících novou léčivou látku, při změně způsobu výdeje, v případě významně odlišné nové varianty humánního přípravku, v případě nové cílové skupiny pacientů, v případě, kdy je potřebné zdůraznit některé pokyny pro použití humánního přípravku. V případech, kdy je žádost předkládána ve více členských státech, postačuje provést posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace v jednom z úředních jazyků členských států.

(5) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládají vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být humánní přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické úpravy a jeden vzorek humánního přípravku od každého druhu vnitřního obalu. Ústav může od požadavku na předložení vzorku upustit u léčivých přípravků podléhajících regulaci zákonem č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů.

§ 7

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárních přípravků

(1) S žádostí o registraci veterinárního přípravku se předkládají údaje a dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 2 až 5 této vyhlášky. Tyto přílohy se použijí i při předkládání údajů a dokumentace pro účely vzájemného uznávání registrací podle § 41 odst. 1 zákona. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o veterinárním přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím a aktuální úrovni vědeckého poznání a technického pokroku v oblasti veterinárního lékařství.

(2) Žádost obsahuje veškeré informace týkající se hodnocení daného veterinárního přípravku, ať jsou pro veterinární přípravek příznivé nebo nepříznivé. Zejména se vždy uvedou všechny důležité podrobnosti o jakékoliv neúplné nebo přerušené zkoušce nebo hodnocení, které se týkají veterinárního přípravku.

(3) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací podle přílohy č. 2 této vyhlášky. V případě literární žádosti se uplatní požadavky stanovené v příloze č. 2 této vyhlášky obdobně jako v případě žádostí doložených experimentálními údaji.

(4) U žádostí s využitím odkazu se nepředkládají zprávy sestavené odborníky podle hlavy VI přílohy č. 2 této vyhlášky pro části dokumentace, pro které je využito odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek, zkoušek bezpečnosti reziduí a výsledky klinických hodnocení již předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci. V případě potřeby se u žádostí podle § 4 písm. c) dále předloží dokumentace nezbytná pro posouzení těch otázek bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; zásadní podobnost veterinárního přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k veterinárnímu přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmaceutické, farmakodynamické nebo terapeutické ekvivalence. U žádostí s využitím odkazu navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá obvykle aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. Pokud je vhodný referenční přípravek registrován, nelze se odkazovat na přípravek registrovaný v jiném členském státě. Evropský referenční přípravek se využije pouze v případě, že vhodný referenční přípravek není nebo nebyl registrován. Požaduje se informace o zemi původu evropského referenčního přípravku a o tom, ve kterých zúčastněných státech je aplikován. U žádosti předkládané se souhlasem původního držitele se tento souhlas doloží.

(5) S žádostí o zjednodušenou registraci veterinárního homeopatického přípravku se předkládá dokumentace podle hlavy V přílohy č. 2 této vyhlášky k žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se nepředkládají zprávy sestavené odborníky a návrh souhrnu údajů o přípravku.

(6) Na dokumentaci předkládanou s žádostí o registraci veterinárního přípravku jiného než imunologický veterinární přípravek se pro část registrační dokumentace postihující kvalitu použijí veškeré příslušné články, včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu. Na imunologické veterinární přípravky se pro části registrační dokumentace, které postihují kvalitu, bezpečnost a účinnost, použijí veškeré příslušné články, včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu. S ohledem na použití barviv ve veterinárním přípravku se použijí požadavky stanovené v hlavě VIII přílohy č. 2 této vyhlášky.

(7) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního přípravku dokládá, že výrobní postupy veterinárního přípravku se provádí v souladu s požadavky pro správnou výrobní praxi. Dokumentace dále dokládá, že farmakologické a toxikologické zkoušky, zkoušky reziduí a zkoušky bezpečnosti byly provedeny v souladu s požadavky správné laboratorní praxe.

(8) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního přípravku obsahujícího geneticky modifikovaný organismus, nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávajícího, obsahuje hodnocení rizika souvisejícího s uváděním geneticky modifikovaného organismu do životního prostředí podle jiného právního předpisu9).

(9) Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci veterinárního přípravku určeného pro minoritní druhy nebo pro minoritní indikace nemusí vždy obsahovat všechny údaje požadované v příloze č. 2, pokud tak stanoví příslušný pokyn Komise či agentury.

(10) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci, se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu vnitřního obalu nebo po dohodě s Veterinárním ústavem vzory všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek uváděn na trh; předložen může být i vzorek veterinárního přípravku z vývojových šarží, jehož vlastnosti odpovídají vlastnostem veterinárního přípravku, který je předmětem žádosti.

§ 7a

Kritéria pro zařazení mezi vyhrazené veterinární přípravky, pro posuzování zaměnitelnosti názvů veterinárních přípravků a pro rozhodování o klasifikaci s ohledem na výdej pro veterinární přípravky určené pro zvířata, od kterých jsou získávány živočišné produkty pro výživu člověka

(1) Vyhrazenými veterinárními přípravky jsou pouze

a) absorpční antidiarrhoika,

b) antiseptické přípravky určené k ošetření povrchu kůže zvířete nebo zvenku dostupných sliznic, včetně případů, kdy kůže nebo sliznice vykazují počínající příznaky zánětu nebo jsou na nich přítomna drobná poranění; jde rovněž o veterinární přípravky určené pro ošetření pupečních pahýlů novorozených mláďat a kožních derivátů zvířat, veterinární přípravky určené k přípravě operačního pole a určené k aplikaci na mléčnou žlázu skotu za účelem prevence vzniku mastitid nebo k jejich léčbě,

c) dermatologika,

d) derivancia,

e) insekticidní nebo akaricidní přípravky určené k zevnímu podání, včetně veterinárních přípravků působících na vývojová stadia zevních parazitů,

f) rehydratační roztoky určené k perorálnímu podání,

g) vitamínové a minerální přípravky,

h) dietetické přípravky,

i) antitympanika určená k perorálnímu podání, která dosahují účinku svým fyzikálně-chemickým působením.

(2) Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 31 odst. 5 písm. a) bodu 4 zákona se zvláště zohlední, zda název v tištěné, rukopisné nebo vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného veterinárního přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti vzniku rizika pro veřejné zdraví, zdraví zvířat nebo pro životní prostředí.

(3) Podmínky, kdy lze v rozhodnutí o registraci stanovit, že veterinární přípravek určený pro zvířata, od kterých jsou získávány živočišné produkty pro výživu člověka, lze vydávat bez lékařského předpisu, jsou stanoveny v hlavě VII přílohy č. 2 této vyhlášky.

§ 8

Změny registrace

V případě žádosti o změnu způsobu výdeje humánního přípravku z výdeje na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu nebo výdej bez lékařského předpisu s omezením nebo zařazení mezi vyhrazené léčivé přípravky musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v příloze č. 6 k této vyhlášce.

§ 9

Převod registrace

(1) Žádost o převod registrace obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných zákonem o léčivech následující údaje a dokumentaci:

a) název přípravku, kterého se převod registrace týká, jeho lékovou formu, sílu a registrační číslo,

b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání dosavadního držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou osobu, a návrh data, ke kterému se má převod registrace uskutečnit,

c) prohlášení držitele rozhodnutí o registraci a osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, a to s jejich podpisy, že úplná a aktualizovaná dokumentace týkající se přípravku nebo kopie této dokumentace byla zpřístupněna nebo předána osobě, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tato dokumentace odpovídá dokumentaci předložené Ústavu nebo Veterinárnímu ústavu v rámci registračního řízení, popřípadě řízení o změnách registrace,

d) dokumenty předložené podle § 36 odst. 1 zákona osobou, na kterou má být rozhodnutí převedeno, obsahují

1. jméno, popřípadě jména, příjmení, kontaktní adresu, telefonické a elektronické spojení kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci podle § 91a nebo § 95 odst. 1 zákona o léčivech,

2. pokud jde o humánní přípravky, adresu veřejně přístupné odborné informační služby o přípravcích podle § 33 odst. 3 písm. g) bodu 1 zákona o léčivech, včetně kontaktních údajů,

e) návrhy souhrnu údajů o přípravku, příbalové informace, údajů uvedených na obalech a vzory všech vnějších a vnitřních obalů, ve kterých má být přípravek uváděn na trh, včetně barevné grafické úpravy, obsahujících jméno osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno; kromě údajů dotčených převodem registrace musí být návrhy souhrnu údajů o přípravku, příbalové informace a údajů uvedených na obalech obsahově totožné se schváleným souhrnem údajů o přípravku, příbalovou informací a údaji uvedenými na obalech daného přípravku.

f) plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance podle hlavy V zákona o léčivech z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na osobu, na kterou má být rozhodnutí převedeno, především formalizovaný způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v období, kdy jsou na trhu přípravky se starými kontaktními údaji, plán zajištění kontinuity přehodnocování poměru prospěchu a rizik, a způsob převodu údajů o farmakovigilanci a dalších relevantních informací.

(2) Jde-li o veterinární přípravek, předkládá se kromě údajů podle odstavce 1 i plán převodu povinností v oblasti farmakovigilance podle hlavy V zákona z dosavadního držitele rozhodnutí o registraci na osobu, na kterou má být rozhodnutí převedeno. Plán převodu povinností obsahuje zejména formalizovaný způsob předávání hlášení o nežádoucích účincích v období, kdy jsou na trhu přípravky se starými kontaktními údaji, plán zajištění kontinuity přehodnocování poměru prospěchu a rizik, a způsob převodu údajů o farmakovigilanci a dalších relevantních informací.

§ 10

(1) Pro každou velikost balení nebo druh obalu se přidělí držiteli rozhodnutí o registraci na základě rozhodnutí o registraci kód (§ 32 odst. 5 zákona). Nový kód se přidělí v případě změny názvu léčivého přípravku, velikosti balení a druhu obalu a dále v případě převodu registrace, převzetí registrace a při souběžném dovozu.

(2) Ústav nebo Veterinární ústav posuzuje údaje předložené v rámci plnění podmínek podle § 32 odst. 3 a 4 zákona o léčivech a na základě tohoto posouzení přehodnocuje, zda prospěch z použití přípravku za podmínek vymezených souhrnem údajů o přípravku nadále převyšuje rizika spojená s jeho použitím.

(3) Pokud žadatel o registraci veterinárního přípravku prokáže, že s ohledem na potřebu dostupnosti veterinárního přípravku pro účely veterinární péče a s ohledem na

a) zabránění utrpení zvířat,

b) vzácný výskyt indikací, pro které je veterinární přípravek určen,

c) nutnost přijetí efektivních veterinárních opatření k ochraně před nákazami, nebo

d) aktuální stav vědeckého poznání,

není schopen před ukončením registračního řízení veterinárního přípravku předložit úplné údaje týkající se jakosti, bezpečnosti nebo účinnosti veterinárního přípravku, může být registrace udělena podle § 32 odst. 3 a 4 zákona o léčivech.

§ 11

Prodloužení registrace

K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci

a) kontaktní údaje pro osobu odpovědnou za farmakovigilanci, kontaktní osobu pro komunikaci o závadách a stahování přípravku a kontaktní osobu pro veřejně přístupnou odbornou informační službu o přípravku,

b) doklady o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku, přičemž tyto doklady nesmí být starší 3 let, společně s prohlášením kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin; pro výrobní místa mimo území Evropského hospodářského prostoru a mimo státy, které mají se Společenstvím uzavřenu dohodu o vzájemném uznávání inspekcí správné výrobní praxe3), se předloží seznam inspekcí správné výrobní praxe provedených v posledních 5 letech s uvedením data, inspekčního týmu a výsledku inspekce,

c) návrh textu souhrnu údajů o přípravku jak v konečné podobě, tak text se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, a souhrny údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady; v rámci prodloužení registrace jsou kromě změn souhrnu údajů o přípravku podle písmene f) přípustné pouze textové úpravy souhrnu údajů o přípravku bez obsahových změn,

d) návrh textu příbalové informace jak v konečné podobě, tak text se zvýrazněnými případnými změnami proti schválené verzi, případně návrh údajů uváděných na obalech,

e) souhrn farmakovigilančního systému, aktualizovaný plán řízení rizik a dodatek ke klinickému přehledu a neklinickému přehledu, a to v rozsahu stanoveném pokynem Ústavu,

f) v případě humánního přípravku, souhrn farmakovigilančního systému, aktualizovaný plán řízení rizik a dodatek ke klinickému přehledu a neklinickému přehledu, a to v rozsahu stanoveném pokynem Ústavu,

g) dodatek k celkovému souhrnu o jakosti obsahující prohlášení experta o jakosti přípravku, které dokládá, že držitel rozhodnutí o registraci přípravku zavádí potřebné změny, které umožňují výrobu, kontrolu jakosti a používání přípravku ve shodě s technickým a vědeckým pokrokem a s dostupnými vědeckými poznatky a dále, že všechny změny v jakosti přípravku jsou prováděny po schválení žádosti o změnu registrace a že přípravek odpovídá příslušným pokynům Komise a agentury; prohlášení musí být expertem podepsáno a přiloží se stručná informace o vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti experta,

h) v případě veterinárního přípravku

1. prohlášení klinického experta, které zhodnotí současný poměr rizika a prospěšnosti přípravku, včetně zhodnocení důsledků způsobu výdeje; toto prohlášení expert učiní na základě ucelených údajů a dokumentace k danému léčivému přípravku, informací obsažených v periodicky aktualizovaných zprávách o bezpečnosti přípravku a všech veřejně dostupných údajů; v prohlášení expert potvrdí, že nejsou dostupné žádné nové preklinické nebo klinické údaje, které by ovlivňovaly hodnocení současného poměru rizika a prospěšnosti přípravku,

2. prohlášení experta pro bezpečnost, ve kterém se zhodnotí bezpečnost pro uživatele, a je-li veterinární přípravek registrován pro zvířata, od kterých jsou získávány produkty určené k výživě člověka, dále bezpečnost pro spotřebitele potravin získávaných od ošetřených zvířat; prohlášení experta shrnuje všechny nové významné informace za období, které je předmětem hodnocení; v rámci posouzení poměru rizika a prospěchu použití veterinárního přípravku expert rovněž zohlední riziko pro životní prostředí,

3. prohlášení experta podle bodů 1 a 2 obsahuje jednoznačné vyjádření k tomu, zda může být registrace přípravku prodloužena na neomezenou dobu nebo pouze na dalších 5 let, popřípadě za jakých podmínek, včetně zdůvodnění; jestliže tato podmínka spočívá v provedení změny v souhrnu údajů o přípravku směřující k zajištění příznivého poměru prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, lze takovou změnu uskutečnit v rámci prodloužení registrace, aniž by byla předkládána samostatná žádost o změnu registrace; prohlášení musí být příslušným expertem podepsáno a přiloží se stručná informace o vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti experta,

i) v případě veterinárního přípravku periodicky aktualizovanou zprávu o bezpečnosti přípravku, aby v návaznosti na již předložené periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti veterinárního přípravku bylo pokryto celé období od vydání rozhodnutí o registraci nebo posledního prodloužení registrace. Pokud toto období je pokryto více periodicky aktualizovanými zprávami o bezpečnosti přípravku, předkládá se Veterinárnímu ústavu podle jejich působnosti doplňující zpráva nebo souhrnná překlenující zpráva v souladu s pokyny Komise a agentury,

j) schválené specifikace léčivé látky či léčivých látek a konečného přípravku,

k) jeden vzorek přípravku v každém schváleném druhu vnitřního obalu; od tohoto požadavku může Ústav, jde-li o humánní přípravek, upustit, například u léčivých přípravků podléhajících regulaci zákonem č. 167/1998 Sb., o návykových látkách a o změně některých dalších zákonů. Jde-li o veterinární přípravek, Veterinární ústav postupuje v této věci obdobně. Předkládá se vzorek přípravku, který je uváděn do oběhu v České republice. Není-li přípravek v České republice do oběhu uváděn, předloží se údaje uváděné na obalu podle přílohy č. 5.

§ 12

Převzetí registrace

Žádost o převzetí registrace humánního přípravku z jiného členského státu obsahuje následující údaje a dokumentaci:

a) název přípravku, kterého se převzetí registrace týká, jeho lékovou formu, sílu, členský stát, ze kterého se registrace má převzít, registrační číslo přípravku v tomto státě a datum vydání rozhodnutí o jeho registraci,

b) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

c) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání držitele rozhodnutí o registraci v členském státě, ze kterého se registrace má převzít, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

d) čestné prohlášení žadatele, že není držitelem rozhodnutí o registraci daného přípravku v členském státě ani osobou s ním propojenou,

e) odůvodnění žádosti s doložením skutečností dokládajících zákonné podmínky převzetí registrace,

f) doklad o registraci přípravku v členském státě,

g) seznam výrobců podílejících se na přebalování, přeznačování a jakýchkoli dalších úpravách přípravku a doloží se příslušná povolení k výrobě nebo doklady o splnění správné výrobní praxe,

h) číslo jednací a datum vydání povolení k distribuci, jehož je žadatel nebo osoba zajišťující distribuci přípravku z příslušného členského státu držitelem, v případě, že povolení k distribuci bylo vydáno příslušným orgánem jiného členského státu Společenství, předloží se kopie tohoto povolení,

i) způsob, jakým budou sledovány změny v registraci přípravku v příslušném členském státě, popřípadě zastavení jeho výdeje nebo uvádění na trh,

j) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance,

k) vzorek přípravku v podobě, jaká je zamýšlena k uvedení na trh v České republice, návrhy souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informace. Tyto návrhy budou předloženy v českém jazyce, pokud nebylo podle § 38 zákona o léčivech stanoveno jinak.

§ 13

Souběžný dovoz

(1) V žádosti o povolení souběžného dovozu se kromě údajů stanovených zákonem o léčivech uvede:

a) obchodní firma a sídlo žadatele, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání, jde-li o fyzickou osobu,

b) číslo jednací a datum vydání povolení k distribuci, jehož je žadatel držitelem, v případě, že povolení k distribuci bylo vydáno příslušným orgánem jiného členského státu Společenství, předloží se kopie tohoto povolení,

c) způsob, jakým bude sledováno případné zastavení výdeje nebo uvádění na trh, změny v registraci, pozastavení nebo zrušení registrace referenčního přípravku v České republice a dováženého přípravku v příslušném členském státě Společenství,

d) způsob, jakým bude zajištěna farmakovigilance,

e) v případě, že souběžně dovážený přípravek není svým složením nebo z jiných příčin totožný s referenčním přípravkem pro souběžný dovoz, žadateli dostupné údaje o tom, že rozdíly nemají za následek odlišnost léčebných účinků souběžně dováženého přípravku od referenčního přípravku pro souběžný dovoz a nepředstavují riziko pro veřejné zdraví; v případě rozdílů ve složení pomocných látek nebo jiných významných rozdílů se tyto rozdíly uvedou v příbalové informaci a na obalu souběžně dováženého přípravku.

(2) V případě souběžného dovozu přípravku z Estonska, Litvy, Lotyšska, Maďarska, Polska, Slovenska nebo Slovinska, jestliže jde o přípravek, ve vztahu k němuž byla poskytnuta v České republice ochrana z patentu nebo dodatkového ochranného osvědčení v době, kdy ve státě, ze kterého je přípravek dovážen, taková ochrana být poskytnuta nemohla, se v souladu se smlouvou o přistoupení České republiky k Evropské unii v žádosti vyznačí, zda o záměru dovážet přípravek do České republiky žadatel informoval nejméně jeden měsíc před předložením žádosti majitele patentové nebo dodatkové ochrany nebo osobu oprávněnou z takové ochrany vztahující se k dováženému přípravku.

(3) Na vnějším obalu přípravku, který je předmětem souběžného dovozu, se vhodným způsobem, například prostřednictvím dotisku nebo samolepky, uvedou základní údaje odpovídající podmínkám registrace přípravku v České republice, které nelze z textu v cizím jazyce snadno odvodit, a všechny údaje, které nejsou uvedeny latinkou. Za základní údaje se považují především název přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci referenčního přípravku v České republice, držitel povolení souběžného dovozu, způsob uchovávání a doba použitelnosti. Název humánního přípravku na vnějším obalu Braillovým písmem se uvede tak, aby nedocházelo k nejasnostem, pokud je název v zemi vývozu odlišný. Dále se na vnějším obalu uvede v podobě čárového kódu evropský kód odlišný od kódu referenčního přípravku, jde-li o humánní přípravky, registrační číslo referenčního přípravku v České republice doplněné jednoznačnou identifikací uvedenou v povolení souběžného dovozu. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze doplnit evropský kód.

(4) Dochází-li u dováženého přípravku k přebalení do nového vnějšího obalu, uvedou se na něm údaje podle přílohy č. 5 k této vyhlášce a zároveň údaje podle odstavce 3.

§ 14zrušeno

§ 15

Oznamování nežádoucích účinků humánního přípravku

(1) Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku humánního přípravku obsahuje

a) údaje o léčené osobě, a to iniciály, datum narození, věk a pohlaví s tím, že postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů,

b) identifikační údaje5) oznamovatele,

c) popis nežádoucího účinku,

d) název humánního přípravku nebo léčivé látky podané léčené osobě, popřípadě další údaje umožňující jejich identifikaci, podanou dávku a způsob podání.

(2) K oznamování se používá formulář, který Ústav zveřejní ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv a způsobem umožňujícím dálkový přístup; oznámení však lze podat i jiným prokazatelným způsobem za předpokladu, že obsahuje údaje podle odstavce 1.

(3) Oznámení o nežádoucích účincích humánních přípravků, včetně doplňujících informací poskytnutých k řádnému vyhodnocení jednotlivých případů, se poskytují v anonymní podobě vzhledem k léčené osobě. O léčené osobě se sdělují údaje uvedené v odstavci 1 písm. a), na jejichž základě léčenou osobu dokáže identifikovat pouze osoba oznamující například rok narození a iniciály. Obdržené informace umožňující přímo identifikovat léčenou osobu se nezpracovávají a na nosičích dat se neuchovávají.

(4) Pokud oznámení o podezření na závažný nežádoucí účinek spočívá v poskytnutí informace čerpané z odborné literatury nebo elektronických zdrojů informací, ustanovení odstavce 1 se nepoužije a postačuje pouze uvedení zdroje informace.

(5) Oznámená podezření na nežádoucí účinky předává Ústav držiteli rozhodnutí o registraci bez identifikace osoby, která oznámení učinila.

(6) Doplňování informací k oznámení nežádoucích účinků zajišťuje Ústav nebo držitel rozhodnutí o registraci podle toho, který z nich oznámení obdržel první. V případě časové shody obdržení hlášení tak učiní po vzájemné dohodě.

§ 16

Bližší podmínky archivace údajů vztahujících se k farmakovigilanci humánních přípravků

Archivují se tyto doklady vztahující se k farmakovigilanci:

a) všechny originální dokumenty, vztahující se k jednotlivým případům hlášení nežádoucích účinků, a to buď v písemné podobě, nebo v podobě elektronicky sejmutého obrazu (scan) na archivačních nosičích dat,

b) záznamy ve farmakovigilančních databázích, a to v elektronické podobě,

c) zálohy farmakovigilančních databází, a to na vhodném archivačním nosiči dat,

d) dokumentace vztahující se k provedeným nebo probíhajícím poregistračním studiím bezpečnosti,

e) shromážděné údaje o objemu výdeje, prodeje a předepisování,

f) korespondence vztahující se k farmakovigilančním aktivitám v písemné nebo elektronické podobě; originální korespondence v písemné podobě může být archivována v podobě elektronicky sejmutého obrazu,

g) periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti, a to v písemné nebo elektronické podobě,

h) plány pro řízení rizik a dokumenty obdobné povahy, které se vztahují k provádění farmakovigilančních aktivit, a to v listinné nebo elektronické podobě,

i) pověření osoby nebo osob odpovědných za farmakovigilanci, a to v listinné podobě.

§ 17

Informování o zahájení či ukončení neintervenční poregistrační studie humánních přípravků

(1) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronickou formou Ústav o záměru provést neintervenční poregistrační studii s tím, že poskytne následující údaje:

a) jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, nebo obchodní firmu a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu,

b) identifikaci přípravku, který má být předmětem studie, kódem, který je přidělený přípravku Ústavem (§ 32 odst. 5 zákona),

c) název studie,

d) identifikační číslo studie, pod kterým jsou vedeny dokumenty držitele rozhodnutí o registraci vztahující se ke studii,

e) protokol studie, který obsahuje minimálně informace o účelu, uspořádání, zaslepení, rozsahu, sledované populaci a cíle studie a způsobu zpracování údajů, a

f) datum zahájení studie, předpokládané datum ukončení sběru dat, dokončení analýz a předání závěrečné zprávy.

(2) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronickou formou Ústav o ukončení neintervenční poregistrační studie s tím, že poskytne následující údaje:

a) identifikační číslo studie, které se oznámení týká,

b) jméno, případně jména, příjmení a adresu včetně telefonního čísla místa poskytování zdravotní péče lékaře, který byl odpovědný za lékařská rozhodnutí v místě provádění studie,

c) způsob a výši úhrady nákladů zkoušejícího spojených s prováděním studie,

d) závěrečnou zprávu.

§ 17a

Informování o zahájení či ukončení neintervenční poregistrační studie bezpečnosti humánních léčivých přípravků

(1) Držitel rozhodnutí o registraci informuje nejméně 60 dní přede dnem zahájení studie elektronicky Ústav o záměru provést neintervenční poregistrační studii bezpečnosti podle § 93j zákona o léčivech a sdělí Ústavu tyto údaje:

a) jméno nebo obchodní firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci,

b) identifikace přípravku, který má být předmětem studie, kódem, který je přidělený přípravku Ústavem,

c) název studie,

d) identifikační číslo studie zvolené držitelem rozhodnutí o registraci,

e) datum zahájení sběru dat, předpokládané datum ukončení sběru dat, dokončení analýz a předání závěrečné zprávy a

f) protokol studie.

(2) Držitel rozhodnutí o registraci informuje elektronicky Ústav o ukončení neintervenční poregistrační studie bezpečnosti charakterizované identifikačním číslem studie přidělené Ústavem s uvedením data ukončení sběru dat.

§ 18

Způsob a rozsah oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného humánního přípravku

(1) Oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného humánního přípravku podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech podává ošetřující lékař v elektronické podobě nebo písemně na adresu Ústavu.

(2) Oznámení o předepsání nebo použití neregistrovaného humánního přípravku obsahuje tyto údaje:

a) název neregistrovaného humánního přípravku, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek, jeho lékovou formu a velikost balení,

b) identifikaci výrobce neregistrovaného humánního přípravku s uvedením země výroby nebo identifikaci osoby odpovědné za jeho uvedení na trh v jiné zemi než v České republice s uvedením této země,

c) identifikaci provozovatele, který neregistrovaný humánní přípravek dodal,

d) adresu zdravotnického zařízení, ve kterém byl neregistrovaný humánní přípravek předepsán nebo použit, a jméno, popřípadě jména, a příjmení lékaře, který jej předepsal nebo použil,

e) identifikaci pacienta, pro kterého byl neregistrovaný humánní přípravek určen, přičemž postačují iniciály, datum narození a pohlaví,

f) onemocnění, pro jehož léčbu byl neregistrovaný humánní přípravek předepsán nebo použit,

g) předpokládaný počet balení použitý pro léčbu onemocnění daného pacienta,

h) informaci o tom, zda ošetřující lékař poskytne údaje o výsledcích použití neregistrovaného humánního přípravku u daného pacienta osobám uvedeným pod písmenem b) nebo jejich zástupcům.

§ 18a

Poskytování údajů o objemu dodávek humánních léčivých přípravků uvedených na trh v České republice

(1) Držitel rozhodnutí o registraci poskytuje údaje o objemu dodávek humánních léčivých přípravků uvedených na trh v České republice podle § 33 odst. 2 zákona o léčivech formou elektronického hlášení vždy za uplynulý kalendářní měsíc, nejpozději do desátého dne následujícího kalendářního měsíce. Držitel rozhodnutí o registraci hlášení poskytuje i v případě, že v příslušném kalendářním měsíci neprovedl žádnou dodávku humánních léčivých přípravků. Pokud držitel rozhodnutí o registraci dodávku léčivého přípravku na trh nezahájil, hlášení nepodává.

(2) Držitel rozhodnutí o registraci poskytuje hlášení podle odstavce 1 prostřednictvím komunikačního rozhraní Ústavu přístupného způsobem umožňujícím dálkový přístup v otevřeném datovém formátu. Přístupové údaje a jednoznačný identifikační kód držitele rozhodnutí o registraci přidělí Ústav držiteli rozhodnutí o registraci na základě jeho žádosti.

(3) Úpravu nebo doplnění již poskytnutého hlášení podle odstavce 1 držitel rozhodnutí o registraci může provést v době od desátého do dvacátého dne kalendářního měsíce. Po uplynutí dvacátého dne v měsíci již nelze obsah hlášení změnit. V případě, že držitel rozhodnutí o registraci dodatečně po dvacátém dni v kalendářním měsíci zjistí, že uvedl v hlášení neúplné nebo nesprávné údaje, neprodleně zašle Ústavu opravné hlášení.

(4) Hlášení podle odstavce 1, nebo opravné hlášení podle odstavce 3, obsahuje

a) přidělený jednoznačný identifikační kód držitele rozhodnutí o registraci,

b) kalendářní měsíc a rok, za který je hlášení podáno,

c) jednoznačný identifikátor hlášení přidělený Ústavem,

d) uvedení informace, zda byl léčivý přípravek dodán distributorovi nebo lékárně,

e) identifikaci humánního léčivého přípravku, a to kódem humánního léčivého přípravku přiděleným Ústavem, názvem humánního léčivého přípravku, jeho šarží a údajem o ceně původce, za kterou byl léčivý přípravek uveden na trh, a

f) počet balení humánního léčivého přípravku, s rozlišením, zda byla dodána nebo vrácena.

§ 19zrušeno


§ 20

Zrušovací ustanovení

Vyhláška č. 288/2004 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků, jejích změnách, prodloužení, klasifikaci léčivých přípravků pro výdej, převodu registrace, vydávání povolení pro souběžný dovoz, předkládání a navrhování specifických léčebných programů s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku, včetně náležitostí periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti, a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku (registrační vyhláška o léčivých přípravcích), se zrušuje.

§ 21

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti prvním dnem kalendářního měsíce následujícího po dni vyhlášení.


Přechodné ustanovení zavedeno vyhláškou č. 13/2010 Sb. Čl. II

Správní řízení zahájená přede dnem nabytí účinnosti této vyhlášky se dokončí podle dosavadních právních předpisů.

Přechodná ustanovení zavedena vyhláškou č. 255/2013 Sb. Čl. II

1. Vyrábět léčivé přípravky neodpovídající požadavkům na uvádění údajů na obale podle přílohy č. 5 vyhlášky č. 228/2008 Sb., ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky, lze nejdéle po dobu 6 měsíců po dni nabytí účinnosti této vyhlášky.

2. Léčivé přípravky vyrobené v provedení, které neodpovídá požadavkům na uvádění údajů na obale podle přílohy č. 5 vyhlášky č. 228/2008 Sb., ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky, lze nadále uvádět na trh, distribuovat, vydávat a používat při poskytování zdravotních služeb po dobu jejich použitelnosti.

3. Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku uvedeného na seznamu podle článku 23 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivy a kterým se zakládá Evropská léková agentura, ve znění nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 zajistí, aby údaje v souhrnu údajů o přípravku a příbalové informaci odpovídaly požadavkům vyhlášky č. 228/2008 Sb. ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky nejpozději do 31. prosince 2013.

4. Držitel rozhodnutí o registraci léčivého přípravku neuvedeného na seznamu podle článku 23 nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004 ze dne 31. března 2004, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivy a kterým se zakládá Evropská léková agentura, ve znění nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 1901/2006 zajistí, aby údaje v souhrnu údajů o přípravku a příbalové informaci odpovídaly požadavkům vyhlášky č. 228/2008 Sb. ve znění účinném po dni nabytí účinnosti této vyhlášky nejpozději do 1. dubna 2016.

Přechodné ustanovení zavedeno vyhláškou č. 205/2018 Sb. Čl. II

Tato vyhláška byla oznámena v souladu se směrnicí Evropského parlamentu a Rady (EU) č. 2015/1535 ze dne 9. září 2015 o postupu při poskytování informací v oblasti technických předpisů a předpisů pro služby informační společnosti.


Ministr: MUDr. Julínek, MBA v. r.

Ministr: Mgr. Gandalovič v. r.


Příloha č. 1 k vyhlášce č. 228/2008 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace v případě humánního přípravku

Údaje a dokumentace se předkládají formou 5 modulů. Modul 1 obsahuje administrativní údaje specifické pro Společenství, modul 2 obsahuje souhrn o jakosti, neklinický a klinický souhrn, modul 3 obsahuje chemické, farmaceutické a biologické informace, modul 4 obsahuje neklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích. Pokud je v této příloze vyhlášky použito pojmu „přípravek", rozumí se tím humánní léčivý přípravek.

ČÁST I

STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI

1. MODUL 1: ADMINISTRATIVNÍ INFORMACE

1.1 Obsah

Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí o registraci.

1.2 Formulář žádosti

Přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem léčivé látky nebo léčivých látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení. Musí být uvedeno jméno, popřípadě jména, příjmení a místo podnikání žadatele, jde-li o fyzickou osobu, případně obchodní firma a sídlo, jde-li o právnickou osobu, společně s názvem a sídlem výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce nebo výrobců léčivé látky), a případně se jménem a adresou dovozce ze třetí země. Žadatel uvede typ žádosti a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna místa výroby účastnící se výroby daného přípravku a prohlášení kvalifikované osoby výrobce odpovědného za propouštění daného přípravku, že při výrobě jsou jako výchozí suroviny používány jen léčivé látky vyrobené v souladu se zásadami správné výrobní praxe při výrobě surovin. Dále se připojí seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu, je-li přípravek registrován v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena, a připojí se kopie všech souhrnů údajů o přípravku, jak byly schváleny členskými státy. Dále se uvede seznam zemí, ve kterých je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, zrušena nebo pozastavena, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Společenství, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno. V případě žádosti v rámci vzájemného uznávání registrací podle § 41 zákona o léčivech, se předloží i seznam členských států, kterých se žádost o registraci týká.

1.3 Souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3, označení na obalu podle přílohy č. 5 a příbalová informace podle přílohy č. 4

Závěry posouzení čitelnosti a srozumitelnosti příbalové informace předkládané podle § 26 odst. 5 písm. l) zákona o léčivech obsahují alespoň tyto údaje a dokumenty:

a) charakteristiku posuzovaného přípravku,

b) popis použité metody posouzení s uvedením jazyka, v němž posouzení proběhlo, a popisu skupiny pacientů použité pro posouzení s odůvodněním jejich výběru,

c) otázky položené pacientům, včetně instrukcí a formulářů pro odpovědi,

d) souhrn odpovědí pacientů s vyhodnocením výsledků,

e) příbalovou informaci se zvýrazněnými změnami provedenými na základě provedeného posouzení čitelnosti a srozumitelnosti.

1.4 Informace o odbornících

Podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech musí odborníci předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, neklinická dokumentace a klinická dokumentace). Je požadováno, aby odborníci kriticky zhodnotili jakost přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a ozřejmili veškeré údaje důležité pro hodnocení. Tyto požadavky se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, neklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Uvede se profesní vztah odborníka k žadateli.

1.5 Specifické požadavky pro různé typy žádostí

Specifické požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této přílohy.

1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí

Žádosti o registraci obsahují, pokud je to potřebné, přehled hodnocení rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace přípravku a je navrženo vhodné označení na obalu. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s uvolněním přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy nebo z nich sestávajících (§ 31 odst. 6 zákona o léčivech). Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1. Informace se předloží v souladu s ustanoveními jiného právního předpisu9). Informace zahrnuje:

1.6.1 úvod,

1.6.2 kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním geneticky modifikovaného organismu do životního prostředí pro účely výzkumu a vývoje podle části B směrnice 2001/18/ES,

1.6.3 informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES, včetně metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód geneticky modifikovaného organismu a jakékoliv další informace o geneticky modifikovaném organismu nebo přípravku týkající se posouzení rizika pro životní prostředí,

1.6.4 zprávu o hodnocení rizika pro životní prostředí připravenou na základě informací uvedených v příloze III a IV ke směrnici 2001/18/ES a v souladu s přílohou II k uvedené směrnici,

1.6.5 závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a ke zprávě o hodnocení rizika pro životní prostředí, v němž je navržena vhodná strategie řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na daný geneticky modifikovaný organismus a přípravek plán poregistračního sledování a identifikaci zvláštních údajů, které je třeba uvést v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,

1.6.6 vhodná opatření pro informování veřejnosti.

Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.

1.7 Informace o výhradním právu na trhu pro léčivý přípravek pro vzácná onemocnění

1.8 Systém řízení rizik a popis způsobu zajištění farmakovigilance

Žádosti o registraci obsahují shrnutí farmakovigilančního systému a plán řízení rizik, který popisuje systém řízení rizik.

Plán řízení rizik obsahuje:

a) bezpečnostní specifikaci,

b) farmakovigilanční plán,

c) plán poregistračních studií účinnosti,

d) opatření pro minimalizaci rizik a

e) souhrn plánu řízení rizik.

1.9 Informace o klinických studiích

1.10 Informace o použití u pediatrické populace

2. MODUL 2: SOUHRNY

Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy a přehledy sestavené odborníky podle § 26 odst. 6 a § 27 odst. 12 zákona o léčivech. V přehledech a souhrnech sestavených odborníky se zejména uvede, zda přípravek odpovídá uvedenému složení, zdůvodnění kontrolních metod použitých výrobcem, toxicita přípravku, pozorované farmakologické vlastnosti, zda byly zjištěny u osob léčených přípravkem účinky odpovídající údajům uvedeným žadatelem v dokumentaci, zda léčené osoby přípravek dobře snášejí, jaké dávkování je doporučeno a jaké jsou případné kontraindikace a nežádoucí účinky. V případě potřeby se uvedou důvody pro využití bibliografických podkladů podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech.

Uvedou se a rozeberou kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace). Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou podrobně propracovány v pokynech Komise. Přehledy a souhrny se předloží v souladu se zásadami a požadavky stanovenými touto vyhláškou.

2.1 Celkový obsah

Modul 2 zahrnuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.

2.2 Úvod

Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití přípravku, o jehož registraci je žádáno.

2.3 Celkový souhrn o jakosti

Formou celkového souhrnu jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů. Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument odpovídá rozsahem a strukturou podrobným údajům předloženým v modulu 3.

2.4 Neklinický přehled

Požaduje se úplné a kritické hodnocení přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje rozbor a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od pokynů vztahujících se k neklinickému hodnocení. S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne hodnocení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Analyzují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh. U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích, klinických studiích a přípravku, který má být uveden na trh. Jakákoliv nová pomocná látka podléhá specifickému hodnocení bezpečnosti. Definují se charakteristiky doložené neklinickými studiemi a analyzují se důsledky nálezů pro bezpečnost přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.

2.5 Klinický přehled

Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení. Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik, založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika. Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.

2.6 Neklinický souhrn

Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:

2.6.1 úvod,

2.6.2 farmakodynamika: písemný souhrn,

2.6.3 farmakodynamika: tabulkový souhrn,

2.6.4 armakokinetika: písemný souhrn,

2.6.5 farmakokinetika: tabulkový souhrn,

2.6.6 toxikologie: písemný souhrn,

2.6.7 toxikologie: tabulkový souhrn.

2.7 Klinický souhrn

Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií. Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:

2.7.1 souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,

2.7.2 souhrn studií klinické farmakologie,

2.7.3 souhrn klinické účinnosti,

2.7.4 souhrn klinické bezpečnosti,

2.7.5 přehledy k jednotlivým studiím.

3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY

3.1 Formát a úprava

Modul 3 má tuto obecnou strukturu:

obsah

soubor údajů

a) léčivá látka

1. obecné informace

1.1 názvosloví

1.2 struktura

1.3 obecné vlastnosti

2. výroba

2.1 výrobce nebo výrobci

2.2 popis výrobního procesu a jeho kontrol

2.3 kontrola materiálů

2.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů

2.5 validace a/nebo hodnocení procesu

2.6 vývoj výrobního procesu

3. charakterizace

3.1 objasnění struktury a dalších vlastností

3.2 nečistoty

4. kontrola léčivé látky

4.1 specifikace

4.2 analytické metody

4.3 validace analytických metod

4.4 analýzy šarží

4.5 odůvodnění specifikace

5. referenční standardy nebo materiály

6. vnitřní obal a systém jeho uzavření

7. stabilita

7.1 souhrn a závěry o stabilitě

7.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období

7.3 údaje o stabilitě

b) konečný přípravek

1. popis a složení přípravku

2. farmaceutický vývoj

2.1 složky přípravku

2.1.1 léčivá látka

2.1.2 pomocné látky

2.2 přípravek

2.2.1 vývoj složení

2.2.2 nadsazení

2.2.3 fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti

2.3 vývoj výrobního procesu

2.4 vnitřní obal a systém jeho uzavření

2.5 mikrobiologické vlastnosti

2.6 kompatibilita

3. výroba

3.1 výrobce nebo výrobci

3.2 složení šarže

3.3 popis výrobního procesu a jeho kontrol

3.4 kontrola kritických kroků a meziproduktů

3.5 validace a/nebo hodnocení procesu

4. kontrola pomocných látek

4.1 specifikace

4.2 analytické metody

4.3 validace analytických metod

4.4 odůvodnění specifikace

4.5 pomocné látky lidského nebo zvířecího původu

4.6 nové pomocné látky

5. kontrola konečného přípravku

5.1 specifikace

5.2 analytické metody

5.3 validace analytických metod

5.4 analýzy šarží

5.5 charakterizace nečistot

5.6 odůvodnění specifikace

6. referenční standardy nebo materiály

7. vnitřní obal a systém jeho uzavření

8. stabilita

8.1 souhrn a závěry o stabilitě

8.2 protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období

8.3 údaje o stabilitě

c) přílohy

1. výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)

2. hodnocení bezpečnosti cizích agens

3. pomocné látky

d) doplňující informace ve Společenství

1. schéma validace procesu pro přípravek

2. zdravotnický prostředek

3. certifikát nebo certifikáty shody

4. přípravky obsahující nebo využívající ve výrobní procesu materiály zvířecího a/nebo lidského původu (TSE procedura)

d) odkazy na literaturu

3.2 Obsah: základní zásady a požadavky

(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat veškeré důležité informace o léčivé látce nebo léčivých látkách a o konečném přípravku, tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti, stabilita a popis složení a druhu obalu a velikosti balení konečného přípravku.

(2) Předloží se dva hlavní bloky informací týkající se léčivé látky nebo léčivých látek a konečného přípravku.

(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u léčivé látky nebo léčivých látek a o pomocných látkách obsažených v konečném přípravku.

(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole léčivé látky a konečného přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Ústavu. Všechny kontrolní metody musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. V případě kontrolních metod uvedených v Evropském lékopisu může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.

(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky se požaduje dodržování požadavků Českého lékopisu. Pokud však byl materiál uvedený v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsána vhodná kontrolní metoda. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo v Českém lékopisu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, může Ústav požadovat od držitele rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Ústav informuje orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům odpovědným za daný lékopis podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích. V případě analytických metod uvedených v Evropském lékopisu se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii nebo monografie a obecnou stať nebo obecné statě.

(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, léčivá látka nebo léčivé látky nebo pomocná látka nebo pomocné látky popsány ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací kontrolních metod obsažených v monografii a případně s překladem.

(7) Pokud jsou léčivá látka anebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná látka nebo pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.

(8) Pro dobře definovanou léčivou látku může výrobce léčivé látky nebo žadatel zařídit, aby

a) podrobný popis výrobního procesu,

b) kontroly jakosti během výroby a

c) validace procesu

byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem léčivé látky přímo Ústavu jako základní dokument o léčivé látce (drug master file). Nejsou-li tyto údaje předloženy Ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.

V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají Ústavu; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o léčivé látce.

(9) Specifická opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií (materiály původu z přežvýkavců): v každém stádiu výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.

(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.

(12) Případně, je-li potřeba, se předloží označení CE vyžadované právními předpisy Společenství pro zdravotnické prostředky. Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

3.2.1 Léčivá látka

3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin

a) Poskytne se informace o názvosloví léčivé látky, včetně doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu a chemického názvu nebo názvů.

Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie, struktura molekuly a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost. Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností léčivé látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.

b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována léčivá látka.

Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a tkáně buď rostlinného, nebo zvířecího původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo zvířecího původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo ne, včetně primárních buněk).

Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci léčivé látky, z níž však léčivá látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii aj., se označují jako suroviny.

3.2.1.2 Výrobní proces léčivé látky

a) Popis výrobního procesu léčivé látky je závazkem žadatele s ohledem na výrobu léčivé látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.

b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě léčivé látky s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.

Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky: Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.

S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad léčivé látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.

Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.

Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby. U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu. Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.

d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.

e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, pokud další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.

f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby léčivé látky.

3.2.1.3 Charakterizace léčivé látky

Předloží se údaje vyjasňující strukturu a další vlastnosti léčivé látky.

Předloží se potvrzení struktury léčivé látky založené na fyzikálně-chemických anebo imunochemických anebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.

3.2.1.4 Kontrola léčivé látky

Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole léčivé látky, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické metody a jejich validace. Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích.

3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou a podrobně se popíšou referenční standardy. Případně se použijí chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.

3.2.1.6 Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření Předloží se popis vnitřního obalu, systému nebo systémů jeho uzavření a jejich specifikace.

3.2.1.7 Stabilita léčivé látky

a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod.

c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

3.2.2 Konečný přípravek

3.2.2.1 Popis a složení konečného přípravku

A. Uvede se popis konečného přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro

a) léčivou látku nebo léčivé látky,

b) pomocnou látku nebo pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,

c) složky vnější vrstvy přípravků určených k vnitřnímu užití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),

d) tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.

B. „Obvyklou terminologií", která se má používat při popisu složek přípravků, se rozumí

a) v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,

b) v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud takový název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,

c) v případě barviv označení „E" kódem podle jiného právního předpisu10).

C. Při uvádění „kvantitativních údajů" o léčivé látce nebo léčivých látkách konečných přípravků se vždy uvedou pro každou léčivou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti nebo objemu.

D. Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.

F. U přípravků obsahujících novou léčivou látku [§ 1 odst. 2 písm. c)] se vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech přípravků předkládaných v České republice k registraci po jejich registraci v některém členském státě musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno tak, jak bylo uvedeno v rámci takové registrace.

G. Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.

3.2.2.2 Farmaceutický vývoj

Jde o informace o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, vnitřní obal a systém jeho uzavření, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.

Studie popsané v této kapitole mohou být odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.

a) Doloží se kompatibilita léčivé látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně -chemické vlastnosti léčivé látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých léčivých látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.

b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.

c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.

d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení nebo složeních.

e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, uvede se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.

f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem nebo procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného přípravku.

g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému jeho uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem.

h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.

i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem nebo rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.

3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku

a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci (§ 26 odst. 5 písm. d) zákona o léčivech) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí obsahovat alespoň

1. údaje o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,

2. v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,

3. experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardního způsobu výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,

4. pro sterilní léčivé přípravky podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,

5. podrobné složení šarže, včetně nadsazení.

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu. Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytickou metodu pro zkoušení konečného přípravku, která nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.

c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.

3.2.2.4 Kontrola pomocných látek

a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stádiu výrobního procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití. Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky jiných právních předpisů11). K ověření stanovených kritérií čistoty se použijí metody analýzy, jimiž se ověřuje splnění kritérií pro čistotu u některých přídatných látek použitých v potravinách.

b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické metody musí být popsány a řádně validovány.

c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo zvířecího původu.

S ohledem na specifická opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat i pro pomocné látky, že přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Komisí v Úředním věstníku Evropské unie.

Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď přednostně předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.

d) Nová pomocná látka:

Pro pomocnou látku nebo pomocné látky použité poprvé v přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro léčivou látku.

Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejné struktuře jako dokument týkající se léčivé látky (3.2.1).

Informace o nové pomocné látce může být předložena jako samostatný dokument ve formátu sledujícím předcházející odstavce. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení Ústavu.

Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.

Klinické studie se předloží v modulu 5.

3.2.2.5 Kontrola konečného přípravku

Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ±5 %.

Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.

3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály

Uvedou se a podrobně popíšou referenční standardy použité pro zkoušení konečného přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se léčivé látky.

3.2.2.7 Vnitřní obal konečného přípravku a systém jeho uzavření

Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopisu, včetně validace.

Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má funkci, se předloží doplňující informace.

3.2.2.8 Stabilita konečného přípravku

a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.

b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických metodách použitých k získání údajů a validace těchto metod; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.

c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability pro poregistrační období.

4. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY

4.1 Formát a úprava

Modul 4 má tuto obecnou strukturu:

4.1.1 obsah

4.1.2 právy o studiích

4.1.2.1 farmakologie

a) primární farmakodynamika

b) sekundární farmakodynamika

c) farmakologie vztahující se k bezpečnosti

d) farmakodynamické interakce

4.1.2.2 farmakokinetika

a) analytické metody a zprávy o validaci

b) absorpce

c) distribuce

d) metabolismus

e) vylučování

f) farmakokinetické interakce (neklinické)

h) jiné farmakokinetické studie

4.1.2.3 toxikologie

a) toxicita po jednorázovém podání

b) toxicita po opakovaném podání

c) genotoxicita

1. in vitro

2. in vivo (včetně podpůrných toxiko-kinetických hodnocení)

d) karcinogenita

1. dlouhodobé studie

2. krátkodobé nebo střednědobé studie

3. jiné studie

e) reprodukční a vývojová toxicita

1. fertilita a časný embryonální vývoj

2. embryonální/fetální vývoj

3. prenatální a postnatální vývoj

4. studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno

f) místní snášenlivost

4.1.2.4 jiné studie toxicity

a) antigenicita

b) imunotoxicita

c) mechanistické studie

d) závislost

e) metabolity

f) nečistoty

g) jiné

4.1.2.5 odkazy na literaturu

4.2 Obsah: základní zásady a požadavky

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.

(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat

a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;

b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.

Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.

(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být potřebné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; provedený program zkoušení žadatel zdůvodní. Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:

a) všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi,

b) musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než léčivých látek, může jejich validované odstranění nahradit příslušnou studii.

(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.

(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho skladování, musí být vyhodnoceny toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

4.2.1 Farmakologie

Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.

1. Musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.

2. Žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při expozicích odpovídajících předpokládanému léčebnému rozsahu a vyšších. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném podání.

V případě farmakodynamických interakcí přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací léčivých látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V případě farmakologických předpokladů musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou vést k tomu, že kombinace má význam v léčebném použití. V případě údajů o léčebném účinku, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace opírá o klinické hodnocení, musí zkoušky objasnit, zda očekávané účinky kombinace mohou být prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.

4.2.2 Farmakokinetika

Farmakokinetikou se rozumí studie osudu léčivé látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování léčivé látky a jejích metabolitů.

Studie těchto různých fází se provede zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.

Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika).

In vitro studie mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se zvířecím (vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léčivými přípravky).

Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této vyhlášky, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.

Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi použitými zvířecími modely a člověkem.

4.2.3 Toxikologie

a) Toxicita po jednorázovém podání

Zkouškou toxicity po jednorázovém podání se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem jednorázového podání léčivé látky nebo látek obsažených v přípravku, a to v poměru a fyzikálně-chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku. Zkouška toxicity po jednorázovém podání musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.

b) Toxicita po opakovaném podání

Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko-patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

Zpravidla se provádějí dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických studiích. Trvání zkoušky je stanoveno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.

c) Genotoxicita

Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk. Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví způsobené tím, že vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.

d) Karcinogenita

Zpravidla jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:

1. Tyto studie se provádějí u každého přípravku, u něhož se očekává klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně nebo opakovaně s přestávkami.

2. Tyto studie jsou doporučené u některých přípravků, pokud existuje pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže skupiny nebo podobné struktury jako u přípravku se známými karcinogenními účinky nebo na základě důkazu ze studií toxicity po opakovaném podání.

3. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné; o těchto sloučeninách se předpokládá, že se jedná u všech živočišných druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být potřebná chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.

e) Reprodukční a vývojová toxicita

Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými zkouškami. Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stádiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený přípravek podáván březí samici. Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno. V závislosti na předpokládaném použití přípravku mohou být potřebné doplňující studie zaměřené na vývoj, v nichž je přípravek podáván potomkům.

Studie embryonální/fetální toxicity se zpravidla provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že metabolismus přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích toxicity po opakovaném podání. Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení žádosti.

f) Místní snášenlivost

Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou přípravky (jak léčivé, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití. Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxických a farmakodynamických účinků.

Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny nebo skupin se použije vehikulum anebo pomocné látky. Je-li to potřebné, zahrnou se pozitivní kontroly za použití referenčních látek.

Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky) závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v klinickém použití. Pokud je to potřebné, vyhodnotí se reverzibilita místních poškození.

Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými in vitro zkouškami za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.

U chemických látek používaných na kůži nebo sliznice (např. dermálně, rektálně, vaginálně) se vyhodnotí sensibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).

5. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH

5.1 Formát a úprava

Modul 5 má tuto obecnou strukturu:

5.1.1 obsah zpráv o klinických studiích

5.1.2 tabulkový výčet klinických studií

5.1.3 zprávy o klinických studiích

a) zprávy o biofarmaceutických studiích

1. zprávy o studiích biologické dostupnosti

2. zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence

3. zprávy o studiích korelace in vitro - in vivo

4. zprávy o bioanalytických a analytických metodách

b) zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

1. zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny

2. zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí

3. zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů

c) zprávy o farmakokinetických studiích u lidí

1. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů

2. zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů

3. zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku

4. zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku

5. zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci

d) zprávy o farmakodynamických studiích u lidí

1. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u zdravých subjektů

2. zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/ farmakodymaniky u pacientů

f) zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti

1. zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

2. zprávy o nekontrolovaných klinických studiích

3. zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz

4. jiné zprávy o studiích

h) zprávy o poregistrační zkušenosti

5.1.4 odkazy na literaturu

5.2 Obsah: základní zásady a požadavky

Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům:

a) Klinické údaje, které se předkládají podle § 26 zákona o léčivech, musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Základním požadavkem je předložení výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.

b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této přílohy. Klinická hodnocení se provádí v souladu s ustanoveními zákona a jeho prováděcích předpisů, která zajistí, že zkoušející se seznámí se závěry vyplývajícími z farmakologických a toxikologických studií, žadatel poskytne zkoušejícímu alespoň soubor informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení, přičemž úplné farmakologické a toxikologické zprávy poskytne na vyžádání. Pro materiály lidského nebo zvířecího původu se využijí všechny dostupné prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.

c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů hodnocení byly uchovávány vlastníky údajů

- po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,

- nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace ve Společenství, pokud nejsou předloženy nebo není záměrem předložit žádné další žádosti o registraci ve Společenství,

- nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.

Lékařská dokumentace subjektů hodnocení se uchovává v souladu s právními předpisy, a to po nejdelší dobu požadovanou vnitřními předpisy zdravotnického zařízení. Dokumentace však může být uchovávána i po delší dobu, jestliže to stanoví dohoda se zadavatelem či je to vyžadováno příslušnými orgány členského státu Společenství. Zadavatel je odpovědný za informování zdravotnického zařízení o tom, že dokumentace klinického hodnocení již nemusí být dále uchovávána.

Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci týkající se hodnocení do té doby, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je hodnocení prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním přípravku anebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu 5 let po skončení platnosti registrace přípravku.

Navíc pro hodnocení prováděná ve Společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními zákona o léčivech, jeho prováděcích předpisů a pokyny Ústavu, Komise a agentury. Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí být doložena. Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost Ústavu.

d) Údaje o každém klinickém hodnocení, uvedené v následujících dokumentech, musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku. Jde o tyto dokumenty:

- protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém hodnoceném přípravku,

- osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,

- seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a zastávané povinnosti při provádění klinického hodnocení, místo, kde bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,

- závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo hlavním zkoušejícím.

e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží Ústavu. Po dohodě s Ústavem však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace se předloží neprodleně na vyžádání.

Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti, účinnosti a jakékoliv účelné informace týkající se indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby, stejně jako jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě, a klinických příznacích předávkování. Při sdělování výsledků multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.

f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvede se

1. počet a pohlaví léčených subjektů,

2. výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací testy,

3. počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové vyřazení,

4. pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina

(3) nebyla vůbec léčena,

(4) dostávala placebo,

(5) dostávala jiný přípravek se známým účinkem,

(6) byla léčena jiným způsobem než pomocí přípravků,

5. četnost pozorovaných nežádoucích účinků,

6. podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství nebo menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost,

7. parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k těmto parametrům,

8. statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.

g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o

1. jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů od přípravku,

2. jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými přípravky,

3. kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z hodnocení,

4. všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období následného sledování.

h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které jsou požadovány pro nové přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.

i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.

j) Jestliže je přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví dlouhodobé dávkování.

5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích

Předloží se zprávy o studiích biologické dostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biologické dostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo - in vitro a bioanalytické a analytické metody.

Navíc se provede hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro přípravky uvedené v § 27 zákona o léčivech.

5.2.2 Zprávy o studiích farmakokinetiky využívajících lidských biomateriálů

Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky. Předloží se zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí léčivé látky a studiích využívajících jiných lidských biomateriálů.

5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí

a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:

1. absorpce (rychlost a rozsah),

2. distribuce,

3. metabolismus,

4. vylučování.

Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a zvířecími druhy použitými v předklinických studiích.

Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.

b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo látkami.

5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí

a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně

1. vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,

2. zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,

3. způsobu účinku, pokud je to možné.

Popíše se farmakodynamické působení, které se nevztahuje k účinnosti. Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.

b) Jestliže má být přípravek zpravidla podáván současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi léčivou látkou a jinými přípravky nebo léčivými látkami.

5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti

5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace

Obecně se klinická hodnocení provádí jako „kontrolovaná klinická hodnocení" a pokud možno randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být vhodnější porovnávat účinnost nového přípravku s účinností zavedeného přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.

- Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení, včetně využití postupů randomizace a zaslepení.

- Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace. Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.

Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí do změn dávky nebo potřeby současného podávání dalších přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití přípravku.

5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích

Předloží se uvedené zprávy.

5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti

Pokud je již přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného přípravku v těchto zemích a přípravků obsahujících stejnou léčivou látku nebo léčivé látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.

5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech

Pokud se podle příslušných pokynů agentury předkládají formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené identifikátorem studie.

ČÁST II

SPECIFICKÉ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY

Některé přípravky vykazují natolik specifické vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. V těchto zvláštních situacích musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.

1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ

Pro přípravky, jejichž léčivá látka nebo léčivé látky mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 27 odst. 7 zákona o léčivech se použijí tato zvláštní pravidla. Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy. V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií. Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími specifickými pravidly:

a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání „dobře zavedeného léčebného použití" složek přípravků, jsou:

- doba, po kterou je látka používána,

- kvantitativní aspekty používání látky,

- stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a

- soulad vědeckých hodnocení.

Pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití různých látek a způsobů použití mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání dobře zavedeného léčebného použití složky přípravku a způsobu jejího použití nesmí být kratší než 10 let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku ve Společenství. Pravidla pro dobře zavedené léčebné použití lze využít pouze pro takové léčebné použití látky, které splňuje zásady uvedené v tomto písmenu;

b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, včetně podrobného popisu postupu použitého při vyhledávání údajů a v případě, že v přehledu nejsou uvedeny všechny nalezené zdroje informací, pak i postupu zvoleného k jejich výběru a odůvodnění jejich zařazení. Přitom se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o dobře zavedeném léčebném použití je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou kromě bibliografických údajů ze zkoušek a hodnocení sloužit i další bibliografické údaje (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.), pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno jejich použití. Dále by měl být doložen vztah přípravku k přípravkům zmiňovaným v literárních přehledech;

c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím údajům a v neklinickém a klinickém přehledu musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;

d) v neklinickém a klinickém přehledu musí být vysvětlena relevance všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;

e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.

2. GENERICKÉ PŘÍPRAVKY

Žádosti založené na § 27 odst. 1 zákona o léčivech musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biologickou dostupnost a bioekvivalenci s původním přípravkem za předpokladu, že původní přípravek není biologickým léčivým přípravkem (bod 4).

U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny zejména zaměřeny na tyto prvky:

2.1 opodstatnění nepředložení předklinických zkoušek a klinických hodnocení,

2.2 souhrn nečistot přítomných v šaržích léčivé látky či léčivých látek, stejně jako konečného přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,

2.3 hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie provedeny s ohledem na související pokyny agentury k hodnocení biologické dostupnosti a bioekvivalence,

2.4 aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,

2.5 každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností původního přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno v neklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími studiemi,

2.6 případně by měl žadatel k prokázání podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů, izomerů nebo derivátů registrované léčivé látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.

3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE SPECIFICKÝCH SITUACÍCH

Pokud léčivá látka v generickém přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem/izomerem, musí být doloženo, že u složky nedochází k takové změně farmakokinetiky, farmakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud ke změně profilu bezpečnost/účinnost dochází, považuje se toto spojení za novou léčivou látku.

Pokud je nově registrovaný přípravek určen pro odlišné léčebné použití než původní registrovaný přípravek nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek anebo klinických hodnocení.

4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Pokud údaje požadované podle ustanovení § 27 odst. 5 zákona o léčivech neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.

Pokud žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definovaný v části I bodě 3.2 této přílohy, s odkazem na původní přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:

3 údaje, které mají být předloženy nesmí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti. Druh a množství doplňujících údajů, které je třeba předložit, musí být v souladu s příslušnými kritérii stanovenými jiným právním předpisem4) a souvisejícími pokyny Komise, agentury a upřesňujícími pokyny Ústavu.

Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.

5. PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ

Žádosti založené na § 27 odst. 8 zákona o léčivech se týkají nových přípravků, které sestávají alespoň ze dvou léčivých látek, jež nebyly dříve ve Společenství jako přípravek s fixní kombinací.

Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro přípravek s fixní kombinací. Důraz se klade především doložení klinické výhodnosti přípravku s fixní kombinací nad monoterapií jednotlivými komponentami. V případě potřeby se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.

6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Pokud v souladu s ustanovením § 32 odst. 3 zákona o léčivech žadatel prokáže, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože

- indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo

- za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty, nebo

- shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky,

může být registrace udělena s určitými specifickými podmínkami.

Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:

- žadatel ukončí ve lhůtě určené Ústavem vymezený program studií, jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,

- daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,

- příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.

7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI

Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 anebo 5 sestává z kombinace zpráv o neklinických anebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Vhodnost formátu dokumentace posoudí v jednotlivých případech Ústav.

ČÁST III

ZVLÁŠTNÍ PŘÍPRAVKY

V této části jsou stanoveny specifické požadavky ve vztahu k povaze určitých přípravků.

1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

1.1 Přípravky pocházející z plazmy

U přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské krve nebo plazmy uvedené v „Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin" nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který může mít vystaven certifikát podle této části.

a) Zásady

Pro účely této přílohy:

- základním dokumentem o plazmě se rozumí samostatný dokument oddělený od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré podrobné informace o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál anebo surovina pro výrobu subfrakcí nebo mezioperačních frakcí, složek pomocných látek a léčivé látky nebo léčivých látek, které jsou součástí léčivých přípravků nebo zdravotnických prostředků;

- každé zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské plazmy připraví a udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených v základním dokumentu o plazmě;

- základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci agentuře nebo Ústavu. Není-li žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem základního dokumentu o plazmě, zajistí, aby mu byl základní dokument o plazmě zpřístupněn za účelem předložení Ústavu. V případech podle druhé odrážky písmene c), nejde-li o specifický případ podle poslední odrážky téhož písmene, Ústav vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá certifikát;

- každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské plazmy se musí odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina.

b) Obsah

Základní dokument o plazmě musí obsahovat informace o plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina, zejména:

1. Původ plazmy

- Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení a epidemiologických údajů o infekcích přenosných krví.

- Informace o střediskách nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení odběrů a směsí plazmy, včetně informací o inspekcích a schválení.

- Kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy.

- Zavedený systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od zařízení pro odběr krve/plazmy až ke konečným přípravkům a naopak.

2. Jakost a bezpečnost plazmy

- Soulad s monografiemi Evropského lékopisu.

- Zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních agens, včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o validaci použitých zkoušek.

- Technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně informací o použitých antikoagulačních roztocích.

- Podmínky skladování a přepravy plazmy.

- Postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény.

- Charakterizace směsí plazmy.

3. Systém zavedený mezi výrobcem přípravku pocházejícího z plazmy anebo jednotkou, která zpracovává nebo frakcionuje plazmu, na jedné straně a středisky nebo zařízeními, které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na druhé straně, definující podmínky jejich spolupráce a schválené specifikace.

Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat seznam přípravků, pro které platí, ať jsou registrované nebo jsou v registračním řízení, včetně hodnocených přípravků.

c) Hodnocení a certifikace

- U dosud neregistrovaných přípravků předloží žadatel o registraci Ústavu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem o plazmě, pokud již tento dokument neexistuje.

- Základní dokument o plazmě je předmětem vědeckého a technického hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy Společenství, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný certifikát je použitelný v celém Společenství.

- Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově certifikován.

- Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být hodnoceny podle podmínek a postupem stanoveným příslušným předpisem Společenství12) o posuzování změn registrace.

- Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný přípravek nebo dané přípravky.

- Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto písmene v případech, kdy základní dokument o plazmě se týká pouze přípravků pocházejících z krve nebo plazmy, jejichž registrace je omezena na Českou republiku, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o plazmě provede Ústav.

1.2 Vakcíny

U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro léčivou látku nebo léčivé látky v modulu 3 použijí následující požadavky.

Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který je léčivou látkou této vakcíny.

a) Zásady

Pro účely této přílohy:

- základním dokumentem o antigenu vakcíny se rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje veškeré důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z léčivých látek, jež jsou součástí této vakcíny. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více monovalentních anebo kombinovaných vakcín předložených tímtéž žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci;

- vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných antigenů vakcíny. Každý antigen obsažený ve vakcíně se považuje za léčivou látku;

- kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny, které mají vyvolat ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;

- monovalentní vakcína je vakcína, která obsahuje jeden antigen vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční nemoci.

b) Obsah

Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující informace vyňaté z příslušné části (Léčivá látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:

Léčivá látka

1. Obecné informace, včetně souladu s příslušnou monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu.

2. Informace o výrobě léčivé látky: zde musí být zahrnut výrobní proces, informace o výchozích materiálech a surovinách, specifická opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens, stejně jako výrobní zařízení a vybavení.

3. Charakterizace léčivé látky.

4. Kontrola jakosti léčivé látky.

5. Referenční standardy a materiály.

6. Vnitřní obal léčivé látky a systém jeho uzavření.

7. Stabilita léčivé látky.

c) Hodnocení a certifikace

- U nových vakcín, které obsahují nový antigen vakcíny, předloží žadatel Ústavu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně všech základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému jednotlivému antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud již základní dokument pro jednotlivý antigen vakcíny neexistuje. Vědecké a technické hodnocení každého základního dokumentu o antigenu vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o antigenu vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Certifikát je použitelný v celém Společenství.

- Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která sestává z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je nebo není jeden nebo více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již registrovaných ve Společenství.

- Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve Společenství podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému agenturou podle postupu stanoveného příslušným předpisem Společenství2). V případě pozitivního hodnocení vydá agentura certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními předpisy Společenství. Certifikát je použitelný v celém Společenství.

- Odchylně od ustanovení první až třetí odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy základní dokument o antigenu vakcíny se týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena postupem Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje antigeny vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a jeho následné změny provede Ústav.

- Při hodnocení přípravku Ústav přihlédne k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný přípravek nebo dané přípravky.

2. RADIOFARMAKA A PREKURZORY

2.1 Radiofarmaka

Pro účely této kapitoly se s žádostmi podle § 25 odst. 3 zákona o léčivech předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující specifické podrobnosti:

Modul 3

a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být radioaktivně značen po dodání výrobcem, se považuje za léčivou látku ta složka, která je určena jako nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje též podrobnosti o výrobě kitu a podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování na radioaktivní přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou podle obecné nebo specifické monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou všechny sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také struktura radioaktivně značené sloučeniny.

U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.

U generátoru se považují za léčivé látky jak mateřský, tak dceřinný radionuklid. Uvede se obecný popis systému společně s podrobným popisem složek, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo sublimátu.

b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.

c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.

d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k biodistribuci.

e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita.

f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy zkoušky pro mateřské radionuklidy a pro další složky generátorového systému.

g) Požadavek, aby byl obsah léčivých látek vyjadřován hmotností účinných částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy se vyjadřuje radioaktivita v jednotkách becquerel k danému datu a případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede se typ záření.

h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky ověření radioaktivního značení. Zahrnou se vhodné kontroly radiochemické a radionuklidové čistoty radioaktivně značené sloučeniny. Uvede se a stanoví se obsah jakéhokoliv materiálu podstatného pro radioaktivní značení.

i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se stabilita radiofarmak ve vícedávkových lahvičkách během používání.

Modul 4

Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak musí zohlednit požadavky na přípravky a aspekty radiační dosimetrie. Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle příslušné cesty podání.

Modul 5

Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přichází v úvahu; jestliže výsledky nejsou předloženy, uvede se odůvodnění v klinických souhrnech.

2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení

Ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále se vždy předloží příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj. expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí. Zejména se předloží následující informace, jsou-li uplatnitelné:

Modul 3

Ustavení modulu 3 platí při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je uvedeno výše [bod 2.1 písm. a) až i)], jsou-li uplatnitelná.

Modul 4

Pokud jde o toxicitu po jednorázovém podání a po opakovaném podání, předloží se výsledky studií provedených v souladu s požadavky správné laboratorní praxe, pokud není odůvodněno jinak.

Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány za užitečné.

Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného „studeného" nuklidu.

Modul 5

Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou považovány ve specifickém případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.

Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.

3. HOMEOPATICKÉ PŘÍPRAVKY

Tento oddíl stanoví specifická ustanovení pro použití modulů 3 a 4 pro homeopatické přípravky, jak jsou definovány v § 2 odst. 2 písm. g) zákona o léčivech.

Modul 3

Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků a při registraci specifických homeopatických přípravků s následujícími modifikacemi.

a) Názvosloví

Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem v Evropském lékopisu; neexistuje-li v něm tento název, v lékopisu členského státu. Případně se poskytne tradiční název nebo tradiční názvy používané v ostatních členských státech.

b) Kontrola výchozích materiálů

Údaje a dokumentace k výchozím materiálům, tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaného do konečného přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být doplněny dalšími údaji o homeopatické základní látce.

Obecné požadavky na jakost se použijí pro veškeré výchozí materiály a suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu až do konečného ředění, které je zpracováno do konečného přípravku. Je-li to možné, požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické látky a pokud nelze jakost kontrolovat v konečném ředění kvůli jeho vysokému stupni. Každý krok výrobního procesu od výchozích materiálů po konečné ředění, které je zpracováno do konečného přípravku, musí být plně popsán.

V případě, že je zahrnuto ředění, musí být tyto kroky ředění provedeny podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušné monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, lékopisu členského státu.

c) Kontrolní zkoušky konečného přípravku

Obecné požadavky na jakost se použijí pro homeopatické konečné přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem řádně odůvodněna.

Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace anebo stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, např. kvůli jejich zředění v konečném přípravku, prokáže se jakost kompletní validací výrobního procesu a procesu ředění.

d) Zkoušky stability

Musí být doložena stabilita konečného přípravku. Údaje o stabilitě homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro ředění/triturace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu léčivé látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.

Modul 4

Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu registrace homeopatických přípravků s následujícím upřesněním. Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.

4. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

S žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující specifické podrobnosti:

Modul 3

Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu 3, včetně souladu s monografií nebo monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena. Zváží se následující aspekty specifické pro rostlinné léčivé přípravky:

1. Rostlinné látky a rostlinné přípravky

Pro účely této přílohy se pojmy „rostlinné látky a rostlinné přípravky" považují za rovnocenné pojmům „rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog", jak jsou definovány v Evropském lékopisu.

S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo nebo rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.

K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.

K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.

K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.

S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.

S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků obsažených jako léčivá látka nebo léčivé látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.

Předloží se specifikace pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky.

Předloží se analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.

S ohledem na validaci analytických metod se předloží informace o analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické metody použité pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.

S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží pro rostlinnou látku nebo rostlinné látky a případně rostlinný přípravek nebo rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopisu.

Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.

Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky nebo rostlinných látek a případně rostlinného přípravku nebo rostlinných přípravků.

Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.

2. Rostlinné léčivé přípravky

S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se uvedou výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku, který je předmětem žádosti.

5. PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

- V případě přípravku pro vzácná onemocnění podle předpisu Společenství13) se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6 (výjimečné okolnosti). Žadatel pak musí odůvodnit v neklinických a klinických souhrnech důvody, pro které není možné poskytnout úplné informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko daného přípravku pro vzácná onemocnění.

- Pokud se žadatel o registraci přípravku pro vzácná onemocnění odvolává na ustanovení § 27 odst. 7 zákona o léčivech a části II bodu 1 této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), může se systematické a dokumentované použití dané látky výjimečně odkázat na použití této látky podle § 8 odst. 3 zákona o léčivech.

ČÁST IV

PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII

1. Přípravky pro moderní terapii jsou definovány v čl. 2 odst. 1 písm. a) nařízení (ES) č. 1394/2007. Žádosti o jejich registraci musí být v souladu s požadavky na formát popsaný v části I této přílohy.

Pro moduly 3, 4 a 5 se použijí technické požadavky na biologické léčivé přípravky stanovené v části I této přílohy. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii popsané v oddílech 3, 4 a 5 této části přílohy upravují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Kromě toho byly ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii v této části přílohy stanoveny další doplňkové požadavky pro tyto přípravky.

Vzhledem ke specifické povaze léčivých přípravků pro moderní terapii je možné stanovit úroveň kvality a neklinické i klinické údaje, které mají být uvedeny v žádosti o registraci, na základě analýzy rizik a v souladu s vědeckými pokyny týkajícími se jakosti, bezpečnosti a účinnosti léčivých přípravků.

Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny následující rizikové faktory: původ buněk, tzn. autologní, allogenní, xenogenní, schopnost proliferace a diferenciace a iniciace imunitní odpovědi, úroveň buněčné manipulace, kombinace buněk s bioaktivními molekulami nebo strukturálními materiály, charakter léčivých přípravků pro genovou terapii, míra schopnosti replikace u virů nebo mikroorganismů používaných in vivo, úroveň začlenění sekvencí nukleových kyselin nebo genů do genomu, dlouhodobé působení, riziko onkogenicity a způsob podání nebo použití.

Při analýze rizik mohou být rovněž zohledněny relevantní dostupné neklinické a klinické údaje nebo zkušenosti s jinými souvisejícími léčivými přípravky pro moderní terapii. Případné odchylky od požadavků této přílohy musí být vědecky odůvodněny v modulu 2 dokumentace k žádosti. Výše uvedená analýza rizik musí být v případě použití rovněž uvedena a popsána v modulu 2. V tomto případě je nutné uvést použitou metodiku, charakter zjištěných rizik a důsledky plynoucí z přístupu založeného na analýze rizik pro program vývoje a hodnocení a je zapotřebí popsat případné odchylky od požadavků této přílohy vyplývající z analýzy rizik.

2. Definice

Pro účely této přílohy se kromě definic uvedených v nařízení (ES) č. 1394/2007 použije následující definice

2.1. léčivých přípravků pro genovou terapii18), kterými se rozumějí biologické léčivé přípravky, s výjimkou vakcín proti infekčním onemocněním, které mají následující vlastnosti:

a) obsahují léčivou látku, která obsahuje rekombinantní nukleovou kyselinu používanou u lidí nebo podávanou lidem k regulaci, opravě, výměně, doplnění nebo odstranění genetické sekvence, nebo z takové rekombinantní nukleové kyseliny sestává, a

b) jejich terapeutický, profylaktický nebo diagnostický účinek se vztahuje přímo na sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny, kterou obsahují, nebo na produkt genetické exprese této sekvence,

2.2. léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii18), kterými se rozumějí biologické léčivé přípravky, které mají následující vlastnosti:

a) obsahují buňky nebo tkáně, které byly předmětem zásadní manipulace, čímž došlo ke změně biologických vlastností, fyziologických funkcí nebo strukturálních vlastností významných pro zamýšlené klinické použití, nebo buňky nebo tkáně, které nejsou určeny k použití pro stejnou základní funkci u příjemce a dárce, nebo z takových buněk nebo tkání sestávají, přičemž za zásadní manipulace se zejména nepovažují manipulace uvedené v příloze č. 1 přímo použitelného předpisu Evropské unie19), a

b) jsou prezentovány tak, že mají vlastnosti pro léčbu, prevenci nebo diagnostiku v případě onemocnění na základě farmakologického, imunologického nebo metabolického působení svých buněk nebo tkání, nebo jsou za tímto účelem používány u lidí nebo podávány lidem.

3. Zvláštní požadavky týkající se modulu 3

3.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii

K žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii se uvede popis systému sledovatelnosti, který hodlá držitel rozhodnutí o registraci vytvořit a udržovat, aby zajistil možnost sledování jednotlivého přípravku a jeho výchozích materiálů a surovin včetně všech látek přicházejících do styku s buňkami nebo tkáněmi, které může obsahovat, od zdroje, přes výrobu, balení, skladování, přepravu, až po dodání do zdravotnického zařízení, kde je přípravek používán.

Systém sledovatelnosti má být komplementární a slučitelný s požadavky stanovenými v zákoně č. 296/2008 Sb. o lidských tkáních a buňkách, ve znění pozdějších předpisů, a vyhláškou č. 422/2008 Sb. o stanovení bližších požadavků pro zajištění jakosti a bezpečnosti lidských tkání a buněk určených k použití u člověka, pokud jde o lidské buňky a tkáně s výjimkou krevních buněk, a v zákoně č. 378/2007 Sb. o léčivech, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy, pokud jde o lidské krevní buňky.

3.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

3.2.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály

3.2.1.1. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující sekvenci rekombinantní nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaný mikroorganismus nebo virus.

Konečný léčivý přípravek sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.

Léčivá látka sestává ze sekvence nukleové kyseliny nebo geneticky modifikovaného mikroorganismu nebo viru.

3.2.1.2. Léčivý přípravek pro genovou terapii obsahující geneticky modifikované buňky

Konečný léčivý přípravek sestává z geneticky modifikovaných buněk v konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Konečný léčivý přípravek může být kombinován se zdravotnickým prostředkem nebo aktivním implantabilním zdravotnickým prostředkem.

Léčivá látka sestává z buněk geneticky modifikovaných jedním z přípravků popsaných v bodě 3.2.1.1.

3.2.1.3.

V případě přípravků sestávajících z virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky, z nichž je virový vektor získán, to znamená matečná inokula viru či virového vektoru nebo plasmidy použité k transfekci hostitelských buněk a banka základních buněk od těchto hostitelských buněk.

3.2.1.4.

V případě přípravků sestávajících z plasmidů, nevirových vektorů a geneticky modifikovaných mikroorganismů s výjimkou virů nebo virových vektorů jsou výchozími materiály složky použité k vygenerování produkční buňky, to znamená plasmid, hostitelská bakterie a banka základních buněk rekombinantních mikrobiálních buněk.

3.2.1.5.

V případě geneticky modifikovaných buněk jsou výchozími materiály složky používané k získání geneticky modifikovaných buněk, kterými jsou výchozí materiály k produkci vektorových, vektorových a lidských nebo zvířecích buněk. Od systému banky použitého k produkci vektoru se použijí zásady správné výrobní praxe.

3.2.2. Zvláštní požadavky

Kromě splnění požadavků stanovených v oddíle 3.2.1. a 3.2.2. části I této přílohy dokumentace předkládaná k žádosti o registraci léčivého přípravku pro genovou terapii obsahuje

a) informace o všech výchozích materiálech použitých k výrobě léčivé látky, včetně přípravků nezbytných pro genetickou modifikaci lidských nebo zvířecích buněk a podle potřeby následnou kultivaci a konzervaci geneticky modifikovaných buněk, s ohledem na případnou absenci purifikačních kroků,

b) údaje o genetické modifikaci, sekvenční analýze, oslabení virulence, tropismu pro zvláštní tkáně a typy buněk, závislosti mikroorganismu nebo viru na buněčném cyklu, patogenitě a vlastnostech rodičovského kmene v případě přípravků obsahujících mikroorganismus nebo virus

c) v příslušných oddílech dokumentace popis nečistot z výrobního procesu a nečistoty související s přípravkem, zejména virové kontaminanty schopné replikace, pokud daný vektor nemá být schopen replikace,

d) u léčivých přípravků sestávajících z plasmidů, údaje o kvantifikaci různých forem plasmidů po celou dobu použitelnosti léčivého přípravku,

e) u geneticky modifikovaných buněk, zhodnocení výsledků zkoušek na vlastnosti buněk před genetickou modifikací a po ní a před případnými následnými postupy zmrazení či skladování a po nich.

V případě geneticky modifikovaných buněk se kromě zvláštních požadavků na léčivé přípravky pro genovou terapii použijí jakostní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.

3.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství

3.3.1. Konečný přípravek, léčivá látka a výchozí materiály

Konečný léčivý přípravek se sestává z léčivé látky ve vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití a v konečné kombinaci v případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii.

Léčivá látka se skládá z upravených buněk nebo tkání.

Za výchozí materiály pro konečný léčivý přípravek se považují další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly a jiné složky, v kombinaci s manipulovanými buňkami, jichž jsou integrální součástí, přičemž nemusí být biologického původu.

Materiály použité při výrobě léčivé látky, zejména kultivační média, růstové faktory, které nemají být součástí léčivé látky, se považují za suroviny.

3.3.2. Zvláštní požadavky

Dokumentace k registraci léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství splňuje, kromě požadavků stanovených v oddílech 3.2.1. a 3.2.2 části I této přílohy, požadavky na:

3.3.2.1. výchozí materiály sestávající se

a) ze souhrnných informací o darování, odběru a vyšetření lidských tkání a buněk v souladu s ustanoveními zákona č. 296/2008 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a vyhlášky č. 422/2008 Sb., použitých jako výchozí materiály; pokud jsou jako výchozí materiály použity jiné než zdravé buňky nebo tkáně, zejména rakovinné tkáně, je třeba jejich použití zdůvodnit,

b) v případě směsi allogenních buněčných populací, z popisu způsobu vytváření směsí a opatření k zajištění jejich sledovatelnosti,

c) v rámci validace výrobního procesu, z charakterizace léčivé látky a konečného přípravku, vývoje zkoušek, stanovení specifikací a stability, kde je nutné zohlednit potenciální variabilitu způsobenou lidskými nebo zvířecími tkáněmi a buňkami,

d) v případě xenogenních přípravků pocházejících z živočišných buněk z poskytnutí informace o původu zvířat, zejména zeměpisném původu, chovu zvířat, jejich stáří, zvláštních kritériích přijatelnosti, opatřeních směřujících k prevenci a k sledování infekcí u zvířecích dárců, o zkoušení zvířat na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů a virů, a informace o důkazech vhodnosti chovných zařízení,

e) u přípravků pocházejících z buněk geneticky modifikovaných zvířat z popisu zvláštní vlastnosti buněk související s genetickou modifikací, kde se uvede podrobný popis metodiky tvorby a charakterizace transgenního zvířete,

f) v případě genetické modifikace buněk z technických požadavků uvedených v oddíle 3.2.,

g) z popisu a odůvodnění v případě zkoušení nějaké další látky, zejména nosné struktury, matrice, zdravotnické prostředky, biomateriály, biomolekuly nebo jiné složky, které jsou v kombinaci s upravenými buňkami, jichž jsou integrální součástí,

h) v případě nosných struktur, matric a zdravotnických prostředků, na které se vztahuje definice zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, z informace požadované v rámci oddílu 3.4. pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii.

3.3.2.2. výrobní proces sestávající se

a) z validace procesu zajišťující shodu mezi jednotlivými šaržemi a shodu procesů, funkční integritu buněk během celé výroby a přepravy až do okamžiku aplikace nebo podání a náležitý stav diferenciace, a

b) u buněk kultivovaných přímo uvnitř matrice, nosné struktury nebo zdravotnického prostředku nebo na matrici, nosné struktuře nebo zdravotnickém prostředku, z informace o validaci procesu kultivace buněk, pokud jde o pěstování buněk, funkci a integritu kombinace.

3.3.2.3. charakterizaci a strategii kontroly sestávající se z

a) podstatné informace o charakterizaci buněčné populace nebo směsi buněk s ohledem na totožnost, čistotu, zejména cizí mikrobiální agens a buněčné kontaminanty, životaschopnost, účinnost, karyologii a tumorogenitu a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití, včetně prokázání genetické stability buněk,

b) kvalitativních a pokud možno kvantitativních údajů o nečistotách souvisejících s přípravkem a nečistotách z výrobního procesu a o všech materiálech, které by mohly během výroby vyvolat přítomnost rozkládaných produktů, včetně odůvodnění rozsahu stanovení nečistot,

c) odůvodnění, pokud určité zkoušky pro propuštění nelze provést na léčivé látce nebo konečném přípravku, ale pouze na klíčových meziproduktech nebo jako zkoušky v průběhu výrobního procesu,

d) charakterizace dopadu biologicky aktivních molekul jako jsou růstové faktory a cytokiny a jejich interakce s jinými složkami léčivé látky, pokud jsou tyto bioaktivní molekuly součástí přípravku pocházejícího z buněk,

e) informace o stavu diferenciace, strukturálním a funkčním uspořádání buněk a případně vytvořené extracelulární matrici, je-li součástí zamýšlené funkce trojrozměrná struktura; daná informace je součástí charakterizace pro tyto přípravky pocházející z buněk; podle potřeby se fyzikálně-chemická charakterizace doplní neklinickými hodnoceními.

3.3.2.4. pomocné látky

V případě pomocných látek používaných v buněčných nebo tkáňových léčivých přípravcích, zejména složky transportního média, se používají požadavky na nové pomocné látky stanovené v části I této přílohy, pokud neexistují údaje o interakcích mezi buňkami nebo tkáněmi a pomocnými látkami.

3.3.2.5. vývojové studie

Popis vývojového programu se musí týkat volby materiálů a procesů, a to zejména s ohledem na integritu buněčné populace v konečném složení.

3.3.2.6. referenční materiály

Pro danou léčivou látku a konečný přípravek je doložen a charakterizován referenční standard, který je pro ně podstatný a specifický.

3.4. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky

3.4.1. Léčivý přípravek pro moderní terapii obsahující zdravotnické prostředky podle článku 7 nařízení (ES) č. 1394/2007.

Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivého přípravku pro moderní terapii obsahujícího zdravotnické prostředky je

a) popis fyzikálních vlastností a účinku přípravku,

b) popis metod vývoje přípravku, popis interakce a kompatibility mezi geny, buňkami nebo tkáněmi a strukturálními složkami.

3.4.2. Kombinované léčivé přípravky pro moderní terapii podle čl. 2 odst. 1 písm. d) nařízení (ES) č. 1394/2007

Pro buněčnou nebo tkáňovou část kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství uvedené v oddíle 3.3. a v případě geneticky modifikovaných buněk se použijí zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii uvedené v oddíle 3.2.

Zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek může být integrální součástí léčivé látky. V případě, že je zdravotnický prostředek nebo aktivní implantabilní zdravotnický prostředek v okamžiku výroby, aplikace nebo podání konečného přípravku kombinován s příslušnými buňkami, považuje se za integrální součást konečného přípravku.

Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jsou informace týkající se zdravotnického prostředku nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je integrální součástí léčivé látky nebo konečného přípravku, jež jsou podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii. Tyto informace zahrnují:

a) informace o volbě a zamýšlené funkci zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s jinými složkami přípravku,

b) prokázání shody zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 336/2004 Sb., kterým se stanoví technické požadavky na zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů, nebo shody aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, se základními požadavky stanovenými v příloze č. 1 nařízení vlády č. 154/2004 Sb., kterým se stanoví požadavky na aktivní implantabilní zdravotnické prostředky, ve znění pozdějších předpisů,

c) případně prokázání souladu zdravotnického prostředku nebo implantabilního zdravotnického prostředku s požadavky týkajícími se TSE stanovenými v zákoně č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění zákona č. 205/2002 Sb., a nařízení vlády č. 251/2003 Sb., kterým se mění některá nařízení vlády vydaná k provedení zákona č. 22/1997 Sb., o technických požadavcích na výrobky a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů, ve znění nařízení vlády č. 336/2004 Sb.,

d) jsou-li k dispozici, výsledky případného posouzení zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, nebo aktivního implantabilního zdravotnického prostředku, který je součástí daného celku, které provedl subjekt v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb. o zdravotnických prostředcích, ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy.

Subjekt, který provedl posouzení podle písmene d) tohoto oddílu, poskytne na vyzvání příslušného orgánu, který danou žádost posuzuje, veškeré informace související s výsledky posouzení v souladu se zákonem č. 123/2000 Sb., ve znění pozdějších předpisů, a jeho prováděcími předpisy. Může se jednat o informace a dokumenty obsažené v dotčené žádosti o posouzení shody, podstatné pro hodnocení kombinovaného léčivého přípravku pro moderní terapii jako celku.

4. Zvláštní požadavky týkající se modulu 4

4.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii

Z důvodu jedinečných a rozmanitých strukturálních a biologických vlastností léčivých přípravků pro moderní terapii nemusí být požadavky části I modulu 4 této přílohy ohledně farmakologických a toxikologických zkoušek léčivých přípravků vždy vhodné. Technické požadavky v oddílech 4.1., 4.2. a 4.3. níže vysvětlují, jak se požadavky uvedené v části I této přílohy vztahují na léčivé přípravky pro moderní terapii. Ve vhodných případech a s přihlédnutím ke specifickým vlastnostem léčivých přípravků pro moderní terapii byly stanoveny doplňkové požadavky.

V neklinickém přehledu musí být vysvětleno a opodstatněno odůvodnění neklinického vývoje a kritéria použitá pro výběr příslušných druhů a modulů in vitro a in vivo. Zvolený zvířecí model/modely může zahrnovat zvířata se sníženou imunitou, zvířata s cíleně inaktivovaným knock-out genem, či zvířata humanizovaná nebo transgenní. Zváží se použití homologních modelů, zejména buňky myši analyzované u myší nebo modely napodobující onemocnění, především pro studie imunogenity a imunotoxicity.

Kromě požadavků uvedených v části I je obsahem dokumentace předkládané k žádosti o registraci prokázání bezpečnosti, vhodnost a biokompatibilita všech strukturálních složek jako jsou matrice, nosné struktury a zdravotnické prostředky a případných dalších látek jako jsou buněčné přípravky, biomolekuly, biomateriály a chemické látky, které jsou přítomny v konečném přípravku. Zohlední se jejich fyzikální, mechanické, chemické a biologické vlastnosti.

4.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

Za účelem určení rozsahu a typu neklinických studií nezbytných ke stanovení vhodné úrovně neklinických údajů o bezpečnosti se přihlíží k charakteru a typu léčivého přípravku pro genovou terapii.

4.2.1. Farmakologie

Součástí dokumentace předkládané k žádosti o registraci léčivých přípravků pro genovou terapii je

a) studie o působení in vitro a in vivo týkající se navrženého léčebného použití farmakodynamické studie pro průkaz koncepce, s použitím modelů u příslušných druhů zvířat, které mají prokázat, že sekvence nukleové kyseliny dosáhne svého zamýšleného cíle, tj. cílového orgánu nebo buněk a uskuteční svou zamýšlenou funkci, tzn. úroveň exprese a funkční působení. V rámci studie se poskytnou údaje o trvání účinku sekvence nukleové kyseliny a o navržených schématech dávkování v klinických studiích,

b) studie k potvrzení specificity a trvání působení a účinnosti v cílových buňkách a tkáních v případě, že má léčivý přípravek pro genovou terapii působit selektivně nebo cíleně.

4.2.2. Farmakokinetika

a) Studie biodistribuce zahrnuje hodnocení persistence, clearance a mobilizace. Dále součástí studie biodistribuce je doložení údajů o riziku přenosu přes zárodečnou linii.

b) Společně s posouzením rizika pro životní prostředí jsou uvedeny údaje o hodnocení vylučování a rizika přenosu na třetí strany, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

4.2.3. Toxikologie

a) U konečného léčivého přípravku pro genovou terapii se posuzuje jeho toxicita. Kromě toho se v závislosti na typu přípravku zohlední jednotlivá zkoušení léčivé látky a pomocných látek a zhodnotí se účinek in vivo u látek odvozených od exprimované sekvence nukleové kyseliny, které nejsou určeny pro fyziologickou funkci.

b) Studie toxicity po jedné dávce mohou být kombinovány s farmakologickými a farmakokinetickými studiemi bezpečnosti, například k hodnocení persistence.

c) Studie toxicity po opakovaných dávkách jsou uvedeny v případech, že je zamýšleno opakované dávkování u lidí. Způsob a schéma podávání musí přesně odpovídat plánovanému klinickému dávkování. V případech, kdy jednorázové dávkování může u lidí způsobit prodloužené působení sekvence nukleové kyseliny, se zváží studie toxicity po opakovaných dávkách. Trvání studií může být delší než v případě standardních studií toxicity v závislosti na persistenci léčivého přípravku pro genovou terapii a očekávaných potenciálních rizicích. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.

d) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku pro genovou terapii na genotoxicitu. Nicméně standardní studie genotoxicity se provádějí pouze v případech, kdy jsou nezbytné pro zkoušky určité nečistoty nebo složky přenašeče.

e) Součástí studie toxicity je doložení vyhodnocení zkoušek léčivého přípravku pro genovou terapii na karcinogenitu. Standardní celoživotní studie karcinogenity u hlodavců se nepožadují. Nicméně musí být v závislosti na typu přípravku zhodnocen v příslušných in vivo anebo in vitro modelech in vivo / in vitro tumorogenní potenciál.

f) Reprodukční a vývojová toxicita: je doložena studií účinků na fertilitu a reprodukční funkci, studií embryonální či fetální a perinatální toxicity a studií přenosu přes zárodečnou linii, není-li jejich neposkytnutí řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

g) Doplňkové studie toxicity

1. Studie integrace:

Pro každý léčivý přípravek pro genovou terapii se poskytnou studie integrace, pokud není neposkytnutí těchto studií vědecky odůvodněno, například protože sekvence nukleových kyselin neproniknou do buněčného jádra. Studie integrace se provedou v případě léčivých přípravků pro genovou terapii, u nichž se sice neočekává schopnost integrace, avšak údaje o biodistribuci naznačují riziko přenosu přes zárodečnou linii.

2. Imunogenita a imunotoxicita:

Součástí studie na toxicitu je doložení výzkumu potenciálních imunogenních a imunotoxických účinků.

4.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii a na přípravky tkáňového inženýrství

4.3.1. Farmakologie

a) Primární farmakologickou studií je doložen průkaz koncepce. Prozkoumá se interakce přípravků pocházejících z buněk s okolní tkání.

b) Stanoví se množství přípravku potřebné k dosažení předpokládaného účinku, to je efektivní dávka a v závislosti na typu přípravku frekvence podávání.

c) Zohlední se sekundární farmakologické studie ke zhodnocení potenciálních fyziologických účinků, které nesouvisí s předpokládaným léčebným účinkem léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii a přípravku tkáňového inženýrství nebo dalších látek, neboť kromě sledování bílkoviny může dojít k vyloučení biologicky aktivních molekul, nebo sledovaná bílkovina může mít nežádoucí cílová místa.

4.3.2. Farmakokinetika

a) Konvenční farmakokinetické studie k hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování se nepožadují, pokud jsou vyhodnoceny parametry jako životaschopnost, délka života, distribuce, růst, diferenciace a migrace, není-li jejich nehodnocení řádně odůvodněno v žádosti na základě dotčeného typu přípravku.

b) V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii a přípravků tkáňového inženýrství, které produkují systémově aktivní biomolekuly, se zhodnotí distribuce, trvání a úroveň exprese těchto molekul.

4.3.3. Toxikologie

a) U konečného léčivého přípravku se posuzuje jeho toxicita. Zohlední se jednotlivá zkoušení léčivé látky, pomocných látek, dalších látek a případných nečistot z výrobního procesu.

b) V případě, že je trvání pozorování delší než v případě standardních studií toxicity, zohlední se rovněž očekávaná životnost léčivého přípravku, společně s jeho farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem. V tomto případě je uvedeno odůvodnění doby trvání studie.

c) Konvenční studie karcinogenity a genotoxicity se požadují, pouze v souvislosti s tumorogenním potenciálem přípravku.

d) Doloží se výzkum na potenciální imunogenní a imunotoxické účinky léčivého přípravku.

e) V případě přípravků pocházejících z buněk a obsahujících zvířecí buňky je třeba vyřešit související specifické otázky týkající se bezpečnosti, jako je přenos xenogenních patogenů na člověka.

5. Zvláštní požadavky týkající se modulu 5

5.1. Zvláštní požadavky na veškeré léčivé přípravky pro moderní terapii

5.1.1. Zvláštní požadavky v tomto oddíle části IV jsou doplňkovými požadavky k požadavkům stanoveným v modulu 5 v části I této přílohy.

5.1.2. Pokud klinická aplikace léčivých přípravků pro moderní terapii vyžaduje zvláštní souběžnou léčbu a zahrnuje chirurgické zákroky, léčebný postup se zhodnotí a popíše jako celek, včetně informace o standardizaci a optimalizaci těchto postupů během klinického vývoje.

Pokud zdravotnické prostředky použité během chirurgických zákroků k aplikaci, implantaci nebo podání léčivého přípravku pro moderní terapii by mohly mít dopad na účinnost nebo bezpečnost léčivého přípravku pro moderní terapii, je třeba poskytnout informace o těchto zdravotnických prostředcích.

Stanoví se specifická odborná způsobilost nutná k provedení aplikace, implantace, podání nebo navazujících opatření. Podle potřeby se doloží plán proškolení zdravotnických pracovníků ohledně postupů použití, aplikace, implantace nebo podání těchto přípravků.

5.1.3. Pokud se vzhledem k charakteru léčivých přípravků pro moderní terapii jejich výrobní proces v průběhu klinického vývoje změní, mohou být vyžádány doplňkové studie k prokázání srovnatelnosti.

5.1.4. V průběhu klinického vývoje je třeba vyhodnotit rizika vyplývající z potenciálních infekčních agens nebo použití materiálu živočišného původu a přijmout opatření ke snížení takových rizik.

5.1.5. Volba dávek a rozvrh použití jsou stanoveny na základě studií dávkování.

5.1.6. Účinnost navržených indikací je podložena příslušnými výsledky z klinických studií s využitím klinicky významných parametrů pro zamýšlené použití. V určitých klinických podmínkách může být požadován důkaz dlouhodobé účinnosti a poskytnutí strategie hodnocení dlouhodobé účinnosti.

5.1.7. V plánu řízení rizik je uvedena strategie dlouhodobého sledování bezpečnosti a účinnosti.

5.1.8. V případě kombinovaných léčivých přípravků pro moderní terapii jsou studie bezpečnosti a účinnosti navrženy a prováděny pro kombinovaný přípravek jako celek.

5.2. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro genovou terapii

5.2.1. Farmakokinetické studie u lidí

Farmakokinetické studie u lidí zahrnují následující aspekty:

a) studie vylučování k řešení otázky vylučování léčivých přípravků pro genovou terapii;

b) studie biodistribuce;

c) farmakokinetické studie léčivého přípravku a funkčních skupin odpovědných za expresi genů zejména exprimované bílkoviny nebo reprezentativní „podpisové“ genomové sekvence.

5.2.2. Farmakodynamické studie u lidí

Farmakodynamické studie u lidí se musí zabývat expresí a funkcí sekvence nukleové kyseliny po podání léčivého přípravku pro genovou terapii.

5.2.3. Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:

a) výskytem vektoru schopného replikace;

b) výskytem nových kmenů;

c) přeskupením stávajících genomových sekvencí;

d) neoplastickou proliferací způsobenou inzerční mutagenicitou.

5.3. Zvláštní požadavky na léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii

5.3.1. Léčivé přípravky pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul.

V případě léčivých přípravků pro somatobuněčnou terapii, u nichž je způsob účinku založen na produkci definovaných aktivních molekul, je nutné se zabývat farmakokinetickým profilem, zejména distribucí, trváním a úrovní exprese těchto molekul, pokud je to možné.

5.3.2. Biodistribuce, persistence a dlouhodobé přihojení složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.

V průběhu klinického vývoje je nutné se zabývat biodistribucí, persistencí a dlouhodobým přihojením složek léčivého přípravku pro somatobuněčnou terapii.

5.3.3. Studie bezpečnosti

Studie bezpečnosti se zabývají následujícími aspekty:

a) distribucí a přihojením po podání;

b) ektopickým přihojením;

c) onkogenní transformací a věrností buněk či tkání k příslušné linii.

5.4. Zvláštní požadavky na přípravky tkáňového inženýrství

5.4.1. Farmakokinetické studie

Pokud pro přípravky tkáňového inženýrství nejsou relevantní konvenční farmakokinetické studie, je nutné se v průběhu klinického vývoje zabývat biodistribucí, persistencí a rozkladem složek přípravků tkáňového inženýrství.

5.4.2. Farmakodynamické studie

Farmakodynamické studie jsou navrženy a uzpůsobeny vždy s ohledem na specifické vlastnosti přípravků tkáňového inženýrství, které jsou doloženy údaji o průkazu koncepce a kinetice přípravku k dosažení zamýšlené regenerace, reparace nebo výměny. Vhodné farmakodynamické markery související se zamýšlenou funkcí a strukturou se zohlední.

5.4.3. Studie bezpečnosti

Použije se oddíl 5.3.3.

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 228/2008 Sb.

Požadavky na registrační dokumentaci pro veterinární přípravky

HLAVA I

POŽADAVKY NA VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY JINÉ NEŽ IMUNOLOGICKÉ VETERINÁRNÍ PŘÍPRAVKY

Není-li v Hlavě III stanoveno jinak, vztahují se ustanovení této Hlavy na veterinární přípravky jiné než imunologické veterinární přípravky

ČÁST 1: SOUHRN REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE

A. ADMINISTRATIVNÍ ÚDAJE

Veterinární přípravek, který je předmětem žádosti o registraci, je určen svým názvem a názvem léčivé látky či léčivých látek společně se silou a lékovou formou, způsobem a cestou podání a popisem konečného prodejního balení přípravku, včetně balení, označení na obalu a příbalové informace.

Uvede se jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby, zkoušení a propouštění (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců léčivé látky či léčivých látek), a popřípadě se jménem a adresou dovozce.

Žadatel uvede počet a označení svazků dokumentace předložených s žádostí, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.

K administrativním údajům se připojí kopie povolení výroby pro všechna místa výroby, která se účastní výroby daného přípravku, a dále seznam zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle § 3 odst. 1 zákona, jak byly schváleny členskými státy, a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena nebo zamítnuta.

B. SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU, OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

Navržený text označení na vnitřním či vnějším obalu se předloží podle přílohy č. 5 této vyhlášky, spolu s příbalovou informací podle přílohy č. 4 této vyhlášky, pokud je tato požadována podle § 37 odst. 3 zákona. Žadatel dále předloží jeden nebo více vzorků nebo návrhů prodejního balení všech vnitřních a vnějších obalů, ve kterých má být veterinární přípravek uváděn na trh v českém jazyce, v odůvodněném případě v jednom z úředních jazyků Evropské unie. Po dohodě s Veterinárním ústavem lze návrhy prodejního balení předložit pouze v černobílém provedení a v elektronické podobě.

C. PODROBNÉ A KRITICKÉ SOUHRNY

V souladu s § 26 odst. 6 zákona se předloží podrobné a kritické souhrny výsledků farmaceutických (fyzikálně-chemických, biologických či mikrobiologických) zkoušek, zkoušek bezpečnosti a zkoušek reziduí, předklinických zkoušení a klinických hodnocení a zkoušek, kterými se hodnotí možná rizika veterinárního přípravku pro životní prostředí.

Každý podrobný a kritický souhrn musí být vypracován s ohledem na stav vědeckého poznání v době podání žádosti. Každý takový souhrn obsahuje vyhodnocení všech zkoušek a hodnocení, které tvoří dokumentaci k žádosti o registraci, a postihuje veškeré otázky, které mohou mít význam pro posouzení jakosti, bezpečnosti a účinnosti veterinárního přípravku. Souhrn vždy obsahuje podrobné výsledky zkoušek a hodnocení a přesné odkazy na publikované údaje.

Veškeré důležité údaje se shrnou v dodatku, včetně úpravy do tabulek nebo grafů, je-li to možné. Podrobné a kritické souhrny a dodatky obsahují vždy přesné křížové odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

Podrobné a kritické souhrny jsou vždy opatřeny podpisem a jsou datovány a jsou k nim vždy připojeny informace o vzdělání, školení a profesních zkušenostech autora. Uvede se profesní vztah autora k žadateli.

Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku registrovaném v souladu s požadavky přílohy č. 1 této vyhlášky může celkový souhrn o jakosti podle modulu 2 oddílu 2.3 této přílohy v případě potřeby nahradit souhrn týkající se dokumentace související s léčivou látkou nebo přípravkem.

Pokud Veterinární ústav pokynem stanoví, že chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace o konečném přípravku mohou být v registrační dokumentaci uvedeny pouze ve formátu společného technického dokumentu, může být podrobný a kritický souhrn výsledků farmaceutických zkoušek předložen v podobě celkového souhrnu o jakosti.

V případě, že je přípravek určen pro minoritní druhy zvířat nebo pro minoritní indikace, lze formát celkového souhrnu o jakosti použít bez předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.

ČÁST 2: FARMACEUTICKÉ (FYZIKÁLNĚ-CHEMICKÉ, BIOLOGICKÉ NEBO MIKROBIOLOGICKÉ INFORMACE (JAKOST)

Obecné zásady a požadavky

Údaje a dokumenty, které musí být přiloženy k žádostem o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 1 se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

Farmaceutické (fyzikálně-chemické, biologické nebo mikrobiologické) údaje pro léčivou látku či léčivé látky a pro konečný veterinární přípravek obsahují informace o výrobním procesu, charakteristikách a vlastnostech, postupech a požadavcích kontroly jakosti, stabilitě, jakož i popis složení, vývoje a úpravy veterinárního přípravku.

Použijí se všechny články, včetně obecných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, lékopisu členského státu.

Všechny zkušební postupy musí splňovat kritéria pro analýzu a kontrolu jakosti výchozích surovin a konečného přípravku a měly by přihlížet k zavedeným pokynům a požadavkům. Předloží se výsledky validačních studií.

Všechny zkušební postupy musí být popsány dostatečně přesně a podrobně, aby je bylo možné opakovat při kontrolních zkouškách prováděných na žádost Veterinárního ústavu; jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity, musí být dostatečně podrobně popsány, popřípadě s přiloženým nákresem. Složení laboratorních činidel se v případě potřeby doplní způsobem přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopisu nebo lékopisu členského státu může být tento popis nahrazen přesným odkazem na příslušný lékopis.

Pokud je to vhodné, použijí se chemické a biologické referenční materiály Evropského lékopisu. Pokud jsou použity jiné referenční přípravky a standardy, musí být identifikovány a podrobně popsány.

Pokud je léčivá látka obsažena v humánním přípravku registrovaném v souladu s požadavky přílohy I směrnice 2001/83/ES v platném znění1), mohou chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace podle modulu 3 této směrnice v případě potřeby nahradit dokumentaci týkající se léčivé látky nebo konečného přípravku.

Chemické, farmaceutické a biologické/mikrobiologické informace pro léčivou látku nebo konečný přípravek mohou být obsaženy v registrační dokumentaci ve formátu společného technického dokumentu pouze tehdy, jestliže tak Veterinární ústav stanoví v pokynu Veterinárního ústavu.

V případě, že je přípravek určen pro minoritní druh zvířete nebo pro minoritní indikaci, může být formát společného technického dokumentu využit bez předchozího souhlasu Veterinárního ústavu.

A. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ ÚDAJE O SLOŽKÁCH

1. Kvalitativní údaje

“Kvalitativními údaji“ o všech složkách léčivého přípravku se rozumí označení nebo popis:

- léčivé látky či léčivých látek,

- pomocné látky či pomocných látek bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně,

- složek vnější vrstvy veterinárních přípravků určených k požití nebo jinému podání zvířatům - tobolky, želatinové tobolky.

Tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a popřípadě vnějším obalu, a popřípadě o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí kterých bude veterinární přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.

2. Obvyklá terminologie (názvosloví)

Obvyklou terminologií, která se má používat při popisu složek veterinárních přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení § 26 odst. 5 písm. b) zákona rozumí:

- v případě složek uvedených v Evropském lékopisu nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu jednoho z členských států, hlavní název příslušného článku s odkazem na daný lékopis,

- v případě ostatních složek mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací (WHO), který může být provázen jiným nechráněným názvem, nebo, pokud tyto názvy neexistují, přesné vědecké označení; složky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o tom, jak a z čeho se připravují, s případným doplněním jakýchkoli jiných důležitých podrobností,

- v případě barviv označení “E“ kódem, který je jim přidělen podle jiného právního předpisu13a).

3. Kvantitativní údaje

3.1 Při uvádění kvantitativních údajů o všech léčivých látkách veterinárních přípravků je nezbytné v závislosti na příslušné lékové formě uvést pro každou léčivou látku hmotnost nebo počet jednotek biologické aktivity, a to buď v jednotce lékové formy, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.

Jednotky biologické aktivity se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické aktivity. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické aktivity tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o aktivitě látek, vždy, když je to možné za použití jednotek Evropského lékopisu.

Je-li to možné, uvede se biologická aktivita na jednotku hmotnosti nebo objemu. Tyto informace se doplní:

- v případě jednodávkových přípravků hmotností nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky v jednom vnitřním obalu s přihlédnutím k využitelnému objemu přípravku, popřípadě po rekonstituci,

- v případě veterinárních přípravků podávaných po kapkách hmotností nebo jednotkami biologické aktivity každé léčivé látky obsažené v jedné kapce či v počtu kapek odpovídajícím 1 ml nebo 1 g přípravku,

- v případě sirupů, emulzí, granulovaných přípravků a jiných lékových forem podávaných v odměřeném množství hmotností nebo jednotkami biologické účinnosti každé léčivé látky v odměřeném množství.

3.2 Léčivé látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly.

3.3 U veterinárních přípravků obsahujících léčivou látku, která je v některém členském státu poprvé předmětem žádosti o registraci, se systematicky vyjadřuje obsah léčivé látky, jde-li o sůl nebo hydrát, hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech veterinárních přípravků následně registrovaných v členských státech musí být pro tutéž léčivou látku uvedeno stejným způsobem.

4. Farmaceutický vývoj

Předloží se vysvětlení týkající se volby složení, složek, vnitřního obalu, možného dalšího obalu, popřípadě vnějšího obalu, zamýšlené funkce pomocných látek v konečném přípravku a způsobu výroby konečného přípravku. Toto vysvětlení se doloží vědeckými údaji o farmaceutickém vývoji. Uvede se nadsazení s jeho odůvodněním. Musí se prokázat, že mikrobiologické vlastnosti (mikrobiologická čistota a antimikrobní aktivita) a pokyny k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití veterinárního přípravku, jak je stanoveno v dokumentaci k žádosti o registraci.

B. POPIS ZPŮSOBU VÝROBY

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.

Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. d) zákona se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.

Pro tento účel musí popis obsahovat alespoň:

- uvedení jednotlivých stupňů výroby, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,

- v případě kontinuální výroby úplné podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,

- skutečné složení výrobní šarže s kvantitativními údaji o všech použitých látkách, množství pomocných látek však mohou být vyjádřena přibližně, pokud to vyžaduje léková forma; musí být zmíněny všechny látky, které mohou v průběhu výroby vymizet; jakékoliv nadsazení se musí uvést a odůvodnit,

- uvedení stupňů výroby, ve kterých se provádí odběr vzorků pro kontrolní zkoušky v průběhu výrobního procesu, a stanovených limitů, pokud z údajů v dokumentaci přiložené k žádosti vyplývá, že jsou takové zkoušky nezbytné pro kontrolu jakosti konečného přípravku,

- experimentální studie validující výrobní postup a v případě potřeby plán validace postupu pro výrobní šarže,

- pro sterilní přípravky, pokud se používají podmínky sterilizačního procesu neuvedené v lékopisu, podrobnosti o používaných procesech sterilizace nebo aseptických postupech.

C. KONTROLA VÝCHOZÍCH SUROVIN

1. Všeobecné požadavky

Výchozími surovinami se rozumějí všechny složky veterinárního přípravku a popřípadě jeho vnitřního obalu, včetně jeho uzavření, jak je uvedeno v oddíle A bodu 1 výše.

Registrační dokumentace obsahuje specifikace a informace o zkouškách, které mají být provedeny za účelem kontroly jakosti všech šarží výchozích surovin.

Rutinní zkoušky prováděné u každé šarže výchozích surovin musí odpovídat zkouškám uvedeným v žádosti o registraci. Jestliže jsou používány jiné zkoušky než ty, které jsou uvedeny v lékopisu, musí být předložen důkaz, že výchozí suroviny splňují požadavky na jakost podle daného lékopisu.

Pokud byl pro výchozí surovinu, léčivou látku nebo pomocnou látku vydán Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče certifikát shody, představuje tento certifikát odkaz na příslušný článek Evropského lékopisu.

Pokud se odkazuje na certifikát shody, výrobce se žadateli písemně zaručí, že výrobní proces nebyl upraven od okamžiku udělení certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče.
Předloží se výsledky analýz šarží pro výchozí suroviny za účelem prokázání shody se stanovenou specifikací.

1.1 Léčivé látky

Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojeného do výroby a zkoušení léčivé látky.

U dobře definované léčivé látky může výrobce léčivé látky nebo žadatel využít možnosti, aby výrobce léčivé látky poskytl přímo Veterinárnímu ústavu ve formě samostatného dokumentu nazvaného Základní dokument o léčivé látce (Active Substance Master File) následující informace:

a) podrobný popis výrobního postupu,

b) popis kontroly jakosti během výroby,

c) popis procesní validace.

V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které jsou pro žadatele nezbytné, aby převzal odpovědnost za veterinární přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí shodu mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se předloží Veterinárnímu ústavu. Tyto dokumenty a údaje se rovněž poskytnou žadateli, pokud se týkají části základního dokumentu o léčivé látce týkající se žadatele.

Pokud není k dispozici certifikát shody pro léčivou látku, předloží se dále údaje o způsobu výroby, kontrole jakosti a nečistotách, jakož i důkaz o molekulové struktuře.

1. Informace o výrobním postupu zahrnují popis výrobního postupu léčivé látky, který představuje závazek žadatele k výrobě léčivé látky. Uvede se výčet všech surovin potřebných k výrobě léčivé látky či léčivých látek s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daná surovina použije. Poskytnou se informace o jakosti a kontrole těchto surovin. Doloží se, že suroviny splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.

2. Informace o kontrole jakosti musí obsahovat informace o zkouškách (včetně kritérií přijatelnosti) prováděných při každém kritickém kroku, informace o jakosti a kontrole meziproduktů a procesní validaci nebo popřípadě hodnotících studiích. V případě potřeby musí rovněž obsahovat validační údaje pro analytické metody použité v souvislosti s léčivou látkou.

3. V informacích o nečistotách se uvedou očekávané nečistoty společně s obsahem a charakteristikou pozorovaných nečistot. Pokud je to důležité, uvedou se rovněž informace o bezpečnosti těchto nečistot.

4. U biotechnologických veterinárních přípravků musí doklad molekulové struktury obsahovat schematickou sekvenci aminokyselin a relativní molekulovou hmotnost.

1.1.1 Léčivé látky uvedené v lékopisu

Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny léčivé látky, které jsou v něm uvedeny.

Jsou-li složky v souladu s požadavky Evropského lékopisu nebo lékopisu jednoho z členských států, považují se ustanovení § 26 odst. 5 písm. h) zákona za splněná. V tomto případě se popis analytických metod a postupů nahradí v každém příslušném oddílu odpovídajícím odkazem na daný lékopis.

V případech, kdy je specifikace uvedená v článku Evropského lékopisu nebo v lékopisu členského státu nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od žadatele vhodnější specifikace, včetně limitů pro konkrétní nečistoty s validovanými zkušebními postupy.

Příslušné orgány informují orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.

V případech, kdy není léčivá látka popsána v článku Evropského lékopisu, a pokud je tato léčivá látka popsána v lékopisu členského státu, může se použít takový článek.

V případech, kdy léčivá látka není popsána ani v Evropském lékopisu, ani v lékopisu členského státu, může být uznán soulad s článkem uvedeným v lékopisu třetí země, pokud je prokázána jeho vhodnost; v takových případech předloží žadatel kopii článku, popřípadě společně s překladem. Uvedeny musí být údaje prokazující schopnost článku odpovídajícím způsobem kontrolovat jakost léčivé látky.

1.1.2 Léčivé látky neuvedené v lékopisu

Složky, které nejsou uvedeny v žádném lékopisu, se popisují formou článku s těmito body:

a) název složky splňující požadavky oddílu A bodu 2 musí být doplněn všemi obchodními nebo vědeckými synonymy;

b) definice látky uvedená formou podobnou té, která je používána v Evropském lékopisu, musí být provázena všemi nezbytnými vysvětlujícími důkazy, zejména týkajícími se molekulové struktury. Pokud mohou být látky popsány pouze způsobem jejich výroby, měl by být popis dostatečně podrobný, aby charakterizoval látku, která je stálá jak svým složením, tak svými účinky;

c) metody identifikace mohou být popsány formou úplných postupů tak, jak jsou používány pro výrobu látky a formou zkoušek, které by měly být prováděny rutinně;

d) zkoušky na čistotu se popisují ve vztahu ke každé jednotlivé očekávané nečistotě, zejména k těm, které mohou mít škodlivý účinek, a popřípadě k těm, které s ohledem na kombinaci látek, jichž se žádost týká, mohly nežádoucím způsobem ovlivnit stabilitu léčivého přípravku nebo zkreslit analytické výsledky;

e) zkoušky a limity ke kontrole parametrů důležitých pro konečný přípravek, popisuje se například velikost částic a sterilita, a příslušné metody musí být popsány a popřípadě validovány;

f) pokud se jedná o komplexní látky rostlinného nebo živočišného původu je nutné rozlišovat, kdy mnohonásobné farmakologické účinky činí chemickou, fyzikální nebo biologickou kontrolu hlavních složek nezbytnou, a případ látek obsahujících jednu či více skupin složek s podobnou aktivitou, pro něž může být dovolena metoda stanovující celkový obsah.

Tyto údaje doloží, že navrhovaný soubor zkušebních postupů je dostatečný pro kontrolu jakosti léčivé látky ze stanoveného zdroje.

1.1.3 Fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost

Následující informace o léčivých látkách, ať jsou, či nejsou uvedeny v lékopisu, se předkládají jako součást obecného popisu léčivých látek, pokud na nich závisí biologická dostupnost veterinárního přípravku:

- krystalická forma a koeficienty rozpustnosti,

- velikost částic, popřípadě po upráškování,

- stupeň solvatace,

- rozdělovací koeficient olej/voda,

- hodnoty pK/pH.

První tři odrážky se nepoužijí pro látky užívané pouze v roztoku.

1.2 Pomocné látky

Obecné a konkrétní články Evropského lékopisu se použijí na všechny látky, které jsou v něm uvedeny.

Pomocné látky splňují požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné učinit odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že takový článek neexistuje je možné učinit odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto případě je třeba doložit vhodnost takového článku. V případě potřeby musí být požadavky článku doplněny dalšími zkouškami ke kontrole parametrů, jako jsou například velikosti částic, sterility, zbytkových rozpouštědel. V případě, že neexistuje lékopisný článek navrhne se a odůvodní specifikace. Dodrží se požadavky na specifikace stanovené v oddíle 1.1.2 písm. a) až e) pro léčivou látku. Předloží se navrhované metody a doprovodné údaje o jejich validaci.

Barviva, která jsou přidávána do veterinárních přípravků, splňují vždy požadavky stanovené v Hlavě VIII, s výjimkou určitých veterinárních přípravků pro topické použití, např. insekticidní obojky a ušní známky, u nichž je použití jiných barviv odůvodněno.

Barviva musí splňovat kritéria pro čistotu stanovená v jiném právním předpisu13b).

U nových pomocných látek, tj. u pomocné látky či pomocných látek používaných ve veterinárním přípravku poprvé nebo novou cestou podání, se uvedou podrobné informace o výrobě, podrobná charakteristika a podrobné informace o kontrolách s křížovými odkazy na doplňující údaje o klinické i neklinické bezpečnosti.

1.3 Systémy uzavření vnitřního obalu

1.3.1 Léčivá látka

Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro léčivou látku. Úroveň požadovaných informací je určena podle fyzikálního stavu (kapalného, pevného) léčivé látky.

1.3.2 Konečný přípravek

Předloží se informace o systému uzavření vnitřního obalu pro konečný přípravek. Úroveň požadovaných informací je určena podle cesty podání veterinárního přípravku a fyzikálního stavu (kapalného, pevného) lékové formy.

Obalové materiály splňují požadavky příslušného článku Evropského lékopisu. Pokud takový článek neexistuje, je možné uvést odkaz na článek lékopisu členského státu. V případě, že neexistuje ani takový článek je možné uvést odkaz na článek lékopisu třetí země. V tomto případě musí být doložena vhodnost takového článku.

Pokud neexistuje článek lékopisu, je třeba navrhnout a odůvodnit specifikaci pro obalový materiál.

Uvedou se vědecké údaje o volbě a vhodnosti obalového materiálu.

U nových obalových materiálů, které jsou v kontaktu s přípravkem, se uvedou informace o jejich složení, výrobě a bezpečnosti.

Uvedou se specifikace a v případě potřeby údaje o funkčnosti pro jakékoli zařízení pro dávkování nebo podávání veterinárního přípravku.

1.4 Látky biologického původu

Pokud se při výrobě veterinárních přípravků použijí suroviny jako např. mikroorganismy, tkáně rostlinného nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve) lidského nebo zvířecího původu nebo biotechnologické buněčné konstrukty, musí být popsán a dokumentován původ a historie výchozích surovin.

Popis výchozí suroviny zahrnuje výrobní strategii, purifikační/inaktivační postupy s jejich validací a veškeré kontrolní postupy v průběhu výrobního procesu určené k zajištění jakosti, bezpečnosti a shody mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku.

Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.

Inokula, buněčné banky, séra a, je-li to možné, zdroje surovin, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.

Používá-li se výchozích surovin živočišného nebo lidského původu, uvede se popis opatření pro zajištění nepřítomnosti původců, které mohou být patogenní.

Pokud je přítomnost cizích původců, kteří mohou být patogenní, nevyhnutelná, lze příslušnou surovinu použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění nebo inaktivaci, což musí být validováno.

Předloží se dokumentace dokládající, že inokula, buněčná inokula, šarže séra a další suroviny živočišného původu důležité pro přenos TSE jsou v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím humánních a veterinárních přípravků, jakož i s odpovídajícím článkem Evropského lékopisu. K prokázání souladu je možné použít certifikáty shody vydané Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv a zdravotní péče, s odkazem na příslušný článek Evropského lékopisu.

D. KONTROLNÍ ZKOUŠKY PROVÁDĚNÉ VE STÁDIU MEZIPRODUKTŮ VÝROBNÍHO PROCESU

Registrační dokumentace obsahuje údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny při výrobě ve stádiu meziproduktu za účelem zajištění souladu technických charakteristik a výrobního procesu.

Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody veterinárního přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek (nebo všech pomocných látek, které podléhají stejným požadavkům jako léčivé látky).

Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je látka v podstatě definována svým způsobem výroby.

Jestliže může být meziprodukt před dalším zpracováním nebo primární formulací skladován, musí být doba použitelnosti meziproduktu definována na základě údajů získaných ze studií stability.

E. ZKOUŠKY KONEČNÉHO PŘÍPRAVKU

Pro kontrolu konečného přípravku zahrnuje šarže konečného přípravku všechny jednotky lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství surovin a prošly stejnou řadou výrobních nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.

V žádosti o registraci se uvedou zkoušky, které jsou rutinně prováděny u každé šarže konečného přípravku. Musí být uvedena četnost zkoušek, které nejsou prováděny rutinně. Uvedou se limity pro propouštění.

Registrační dokumentace musí obsahovat údaje týkající se kontrolních zkoušek konečného přípravku při propouštění. Údaje musí být předloženy v souladu s následujícími požadavky. Na všechny přípravky, které jsou v nich uvedené, se použijí ustanovení příslušných článků a obecných kapitol Evropského lékopisu, nebo pokud tyto neexistují, lékopisu členského státu.

Pokud jsou použity jiné zkušební postupy a limity, než jsou uvedeny v příslušných článcích a obecných kapitolách Evropského lékopisu, nebo pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopisu členského státu, musí být předložen důkaz, že by konečný přípravek, pokud by byl zkoušen podle daných článků, splňoval požadavky na jakost daného lékopisu pro příslušnou lékovou formu.

1. Obecné vlastnosti konečného přípravku

Určité zkoušky obecných vlastností přípravku musí být vždy zařazeny mezi zkoušky konečného přípravku. Tyto zkoušky se vždy, když je to možné, týkají kontroly průměrných hmotností a maximálních odchylek, mechanických, fyzikálních nebo mikrobiologických zkoušek, organoleptických vlastností, fyzikálních vlastností, jako jsou hustota, pH, index lomu. Pro každou z těchto vlastností musí žadatel určit standardy a přípustné limity pro každý jednotlivý případ.

Pokud nejsou uvedeny v Evropském lékopisu nebo v lékopisu členského státu musí být podmínky zkoušek, popřípadě používaná zařízení či přístroje a standardy vždy přesně popsány; totéž platí v případech, kdy nejsou metody předepsané těmito lékopisy použitelné.

Dále musí být pevné lékové formy pro perorální podání podrobeny in vitro studiím uvolňování a rychlosti disoluce léčivé látky nebo látek, pokud není odůvodněno jinak. Tyto studie musí být rovněž provedeny, pokud jde o podání jiným způsobem a pokud to Veterinární ústav posoudí jako nezbytné.

2. Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či látek

Identifikace a stanovení obsahu léčivé látky či léčivých látek se provedou buď u reprezentativního vzorku výrobní šarže, nebo u určitého počtu jednotek lékové formy analyzovaných jednotlivě.

Pokud pro to není dostatečné odůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu léčivé látky v konečném přípravku přesahovat v okamžiku vyrobení ± 5 %.

Na základě zkoušek stability musí výrobce navrhnout a odůvodnit maximální přijatelné odchylky pro obsah léčivé látky v konečném přípravku do konce navržené doby použitelnosti.

V případech zvláště složitých směsí, pokud by stanovení obsahu léčivých látek, které jsou velmi početné nebo přítomné ve velmi nízkých množstvích, vyžadovalo složité, obtížně proveditelné zkoušení každé výrobní šarže, může být stanovení obsahu jedné nebo více léčivých látek v konečném přípravku vynecháno, a to za podmínky, že jsou taková stanovení prováděna při výrobě ve stádiu meziproduktů. Tento zjednodušený postup nesmí být rozšířen na charakterizaci daných látek a musí být doplněn metodou kvantitativního hodnocení umožňující Veterinárnímu ústavu ověřit shodu léčivého přípravku s jeho specifikací poté, co byl uveden na trh.

Biologické stanovení obsahu in vivo nebo in vitro je povinné, pokud fyzikálně-chemické metody nemohou poskytnout dostatečné informace o jakosti přípravku. Takové stanovení obsahu zahrnuje pokud možno referenční materiály a statistickou analýzu umožňující výpočet mezí spolehlivosti. Pokud tyto zkoušky nemohou být provedeny s konečným přípravkem, mohou být provedeny při výrobě ve stadiu meziproduktů, a to co nejpozději ve výrobním procesu.

Pokud během výroby konečného přípravku dochází k rozkladu, musí být uvedeno maximální přípustné množství jednotlivých a celkových rozkladných produktů bezprostředně po výrobě.

Pokud údaje uvedené v oddíle B ukazují, že při výrobě léčivého přípravku je použito významného nadsazení léčivé látky, nebo pokud údaje o stabilitě ukazují, že obsah léčivé látky klesá během skladování, musí popis kontrolních zkoušek konečného přípravku popřípadě obsahovat chemické a v případě potřeby toxikologicko-farmakologické zhodnocení změn, kterými tato látka prochází, a popřípadě charakterizaci nebo stanovení obsahu rozkladných produktů.

3. Identifikace a stanovení obsahu pomocných látek

Identifikace a určení horního a dolního limitu jsou povinné pro každou jednotlivou antimikrobiologickou konzervační látku a pro všechny pomocné látky, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost léčivé látky, ledaže je biologická dostupnost potvrzena jinými vhodnými zkouškami. Identifikace a určení horního limitu jsou povinné pro všechny antioxidanty a pro všechny pomocné látky, které mohou nepříznivě ovlivnit fyziologické funkce, přičemž pro antioxidanty se určí i dolní limit v době propouštění šarže.

4. Zkoušky bezpečnosti

Kromě toxikologicko-farmakologických zkoušek předložených s žádostí o registraci musí být údaje o zkouškách bezpečnosti, jako je sterilita a bakteriální endotoxiny, zahrnuty mezi analytické údaje, pokud se takové zkoušky musí provádět rutinně pro ověření jakosti přípravku.

F. ZKOUŠKY STABILITY

1. Léčivá látka či léčivé látky

Musí být přesně určena doba přezkoušení (reatestace) a podmínky uchovávání léčivé látky s výjimkou případu, kdy je léčivá látka předmětem článku Evropského lékopisu a výrobce konečného přípravku provádí kompletní zkoušky reatestace léčivé látky bezprostředně před jejím použitím ve výrobě konečného přípravku.

K odůvodnění doby reatestace a podmínek uchovávání se předloží údaje o stabilitě, typ provedených studií stability, použitých protokolů, analytických postupů a jejich validace společně s podrobnými výsledky a závazek ke sledování stability v poregistračním období se souhrnným stabilitním protokolem.

Pokud je však pro danou léčivou látku z navrženého zdroje k dispozici certifikát shody, který přesně stanoví dobu reatestace a podmínky uchovávání, údaje o stabilitě pro danou léčivou látku z tohoto zdroje se nepožadují.

2. Konečný přípravek

Uvede se popis zkoušek, na jejichž základě byly stanoveny doba použitelnosti, doporučené podmínky uchovávání a specifikace na konci doby použitelnosti navržené žadatelem.

Uvede se typ provedených studií stability, použité protokoly, analytické postupy a jejich validace společně s podrobnými výsledky.

Pokud konečný přípravek vyžaduje, aby byl před podáním rekonstituován nebo ředěn, předloží se podrobnosti o navrhované době použitelnosti a specifikace pro rekonstituovaný či ředěný přípravek podložené odpovídajícími údaji o stabilitě.

V případě vícedávkových obalů musí být tam, kde je to nezbytné, uvedeny údaje o stabilitě, které odůvodňují stanovení doby použitelnosti pro přípravek po jeho prvním otevření, a musí být definována specifikace přípravku v průběhu používání.

Pokud existuje možnost, že v konečném přípravku vznikají rozkladné produkty, žadatel je uvede a určí způsoby identifikace a zkušební postupy.

Závěry obsahují vždy výsledky analýz odůvodňující navrženou dobu použitelnosti a v případě potřeby dobu použitelnosti v průběhu používání za doporučených podmínek uchovávání a specifikace konečného přípravku na konci doby použitelnosti a v případě potřeby doby použitelnosti v průběhu používání konečného přípravku za těchto doporučených podmínek uchovávání.

Uvede se maximální přijatelné množství jednotlivých a celkových rozkladných produktů na konci doby použitelnosti.

Studie interakce mezi přípravkem a vnitřním obalem se předloží, pokud lze riziko takové interakce považovat za možné, zvlášť pokud jde o injekční přípravky.

Závazek ke sledování stability v poregistračním období se předkládá spolu se souhrnným stabilitním protokolem.

G. DALŠÍ INFORMACE

Registrační dokumentace může obsahovat informace týkající se jakosti veterinárního přípravku, které nejsou zahrnuty v předcházejících oddílech.

V případě medikovaných premixů (přípravků určených pro začlenění do medikovaných krmiv) se předloží informace o přidávaných poměrech, pokynech pro zamíchání, homogenitě v krmivu, kompatibilitě a vhodnosti krmiv, stabilitě v krmivu a o navržené době použitelnosti v krmivu. Uvede se rovněž specifikace pro medikovaná krmiva, vyrobená s použitím těchto premixů v souladu s doporučenými pokyny pro použití.

ČÁST 3: ZKOUŠKY BEZPEČNOSTI A REZIDUÍ

Údaje a dokumentace přikládané k žádosti o registraci podle § 26 odst. 5 písm. i) bod 2 a 4 zákona se předkládají v souladu s následujícími požadavky.

A. Zkoušky bezpečnosti

KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK

Dokumentace týkající se bezpečnosti má prokázat:

a) možnou toxicitu veterinárního přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nechtěné účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u zvířat; tyto účinky by měly být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušných patologických stavů;

b) možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku nebo látky v potravinách získaných z ošetřených zvířat pro člověka a problémy, které mohou tato rezidua působit při průmyslovém zpracování potravin;

c) možná rizika, která mohou vznikat v důsledku vystavení lidí veterinárnímu přípravku, například při jeho podávání zvířeti;

d) možná rizika pro životní prostředí vznikající v důsledku použití veterinárního přípravku.

Veškeré výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Kdykoliv je to na místě, použijí se při navrhování zkušebních metod a hodnocení výsledků matematické a statistické postupy. Dále se předloží informace o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích spojených s jeho použitím.

V některých případech může být nezbytné zkoušet metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují rezidua, která je nutno vzít v úvahu.

S pomocnou látkou použitou v oblasti léčiv poprvé se musí zacházet jako s léčivou látkou.

1. Přesná identifikace přípravku a jeho léčivé látky či léčivých látek

- mezinárodní nechráněný název (INN),

- název podle Mezinárodní unie pro čistou a užitou chemii (IUPAC),

- číslo CAS (Chemical Abstract Service),

- léčebná, farmakologická a chemická klasifikace,

- synonyma a zkratky,

- strukturní vzorec,

- molekulární vzorec,

- molekulová hmotnost,

- stupeň nečistoty,

- kvalitativní a kvantitativní složení nečistot,

- popis fyzikálních vlastností,

- bod tání,

- bod varu,

- tenze par,

- rozpustnost ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřená v g/l, s uvedením teploty,

- hustota,

- index lomu, optická otáčivost atd.,

- složení přípravku.

2. Farmakologie

Farmakologické studie mají zásadní význam pro objasňování mechanismů, které vyvolávají léčebné účinky veterinárního přípravku, a proto jsou farmakologické studie prováděné na pokusných a cílových druzích zvířat předkládány podle části 4 této přílohy.

Farmakologické studie však mohou rovněž napomáhat porozumění toxikologickým jevům. Pokud má veterinární přípravek farmakologické účinky, které nejsou provázeny toxickou odpovědí, nebo je působí v dávkách nižších než jsou dávky nutné k vyvolání toxické odpovědi, musí být navíc tyto farmakologické účinky zohledněny při posuzování bezpečnosti veterinárního přípravku.

Dokumentaci týkající se bezpečnosti musí proto vždy předcházet podrobnosti o farmakologických zkouškách prováděných na laboratorních zvířatech a veškeré významné informace pozorované při klinických hodnoceních u cílového zvířete.

2.1 Farmakodynamika

Předloží se informace o mechanismu působení léčivé látky či léčivých látek, společně s informacemi o primárních a sekundárních farmakodynamických účincích za účelem lepšího porozumění jakýmkoli nežádoucím účinkům při studiích na zvířatech.

2.2 Farmakokinetika

Předloží se údaje o osudu léčivé látky a jejích metabolitů u druhů zvířat používaných v toxikologických studiích, zahrnující absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování (ADME). Tyto údaje musí být ve vztahu k poměru dávka/účinek tak, jak byly zjištěny ve farmakologických a toxikologických studiích za účelem zjištění odpovídající expozice. Porovnání s farmakokinetickými údaji získanými ve studiích na cílových druzích zvířat, část 4 kapitola I oddíl A.2, se předloží v části 4 za účelem stanovení významnosti výsledků získaných v toxikologických studiích toxicity u cílových druhů zvířat.

3. Toxikologie

Dokumentace týkající se toxikologie se předkládá v souladu s pokyny zveřejněnými agenturou, které se týkají obecného pravidel pro zkoušení i pokyny ke konkrétním studiím. Tyto pokyny zahrnují:

1) základní zkoušky požadované pro všechny nové veterinární přípravky určené pro použití u zvířat určených k produkci potravin za účelem posouzení bezpečnosti jakýchkoli reziduí přítomných v potravinách pro lidskou spotřebu;

2) doplňující zkoušky, které mohou být požadovány v závislosti na konkrétních toxikologických očekáváních, například těch, které jsou spojeny se strukturou, třídou a způsobem působení léčivé látky či léčivých látek;

3) zvláštní zkoušky, které mohou být přínosné při interpretaci údajů získaných ze základních nebo doplňujících zkoušek.

Tyto studie musí být prováděny na léčivé látce či léčivých látkách, nikoli na formulovaném přípravku. Pokud jsou požadovány studie na formulovaném přípravku, jsou konkretizovány dále v textu.

3.1. Toxicita po jedné dávce

Zkoušky toxicity po jedné dávce mohou být použity ke stanovení:

- možných účinků akutního předávkování u cílových druhů zvířat,

- možných účinků náhodného podání lidem,

- dávek, které mohou být využity ve zkouškách po opakovaném podání.

Zkoušky toxicity po jedné dávce by měly odhalit akutní toxické účinky látky a časový průběh jejich nástupu a odeznění.

Prováděné zkoušky musí být voleny tak, aby poskytovaly informace o bezpečnosti uživatele, např. jestliže se předpokládá významná expozice uživatele veterinárního přípravku inhalací nebo kontaktem s kůží, měly by být tyto cesty expozice zkoušeny.

3.2 Toxicita po opakovaném podání

Zkoušky toxicity po opakovaném podání jsou určeny k odhalení fyziologických nebo patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.

V případě farmakologických účinných látek nebo veterinárních přípravků určených výlučně k použití u zvířat, která nejsou určena k produkci potravin, postačuje obvykle zkouška toxicity po opakovaném podání provedená u jednoho druhu laboratorních zvířat. Tuto zkoušku lze nahradit zkouškou prováděnou u cílového druhu zvířat. Frekvence a cesta podání a trvání zkoušky jsou vždy voleny s ohledem na navrhované podmínky klinického použití. Zkoušející uvede důvody pro rozsah a trvání zkoušky a zvolené dávky.

V případě látek nebo veterinárních léčivých přípravků určených k použití u zvířat určených k produkci potravin se zkouška toxicity po opakovaném podání (90 dní) provede u hlodavců a u jiného druhu zvířat, než jsou hlodavci, za účelem stanovení cílových orgánů a toxikologických kritérií pro vyřazení (endpoints) a stanovení vhodných druhů zvířat a dávek, které budou popřípadě použity, pokud budou prováděny zkoušky chronické toxicity.

Zkoušející uvede důvody pro volbu druhů, s ohledem na dostupné znalosti o metabolismu přípravku u zvířat a u člověka. Zkoušená látka se podává perorálně. Zkoušející zřetelně uvede důvody pro volbu metody, frekvenci podávání a délku zkoušek.

Nejvyšší dávka se za obvyklých okolností zvolí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka se volí tak, aby nevyvolala žádné známky toxického působení.

Hodnocení toxických účinků je založeno na sledování chování, růstu, na hematologických a fyziologických zkouškách, zejména těch, které postihují orgány podílející se na vylučování, a také na pitevních zprávách a průvodních histologických údajích. Výběr a rozsah každé skupiny zkoušek závisí na použitém druhu zvířete a na stavu vědeckého poznání v dané době.

V případě nových kombinací známých látek, které byly zkoušeny v souladu s ustanoveními zákona, mohou být zkoušky toxicity po opakovaném podání, pokud zkoušky toxicity neprokázaly zvýšení toxického působení nebo nové toxické účinky, vhodně pozměněny zkoušejícím, který musí předložit své důvody pro takové změny.

3.3 Snášenlivost u cílových druhů zvířat

Předloží se souhrn informací o veškerých příznacích nesnášenlivosti, které byly pozorovány při studiích provedených, obvykle za použití konečného složení přípravku, u cílových druhů zvířat v souladu s požadavky části 4 kapitoly I oddílu B této přílohy. Uvedou se příslušné zkoušky, dávky, při kterých se nesnášenlivost projevila, a příslušné druhy zvířat a plemena. Dále se uvedou podrobnosti o veškerých neočekávaných fyziologických změnách. Úplné zprávy z těchto studií v plném znění jsou uvedeny v části 4 této přílohy.

3.4 Reprodukční toxicita, včetně vývojové toxicity

3.4.1 Studie účinků na reprodukci

Účelem studie účinků na reprodukcije stanovení možného zhoršení samčích či samičích reprodukčních funkcí nebo škodlivých účinků na potomstvo v důsledku podávání zkoušeného veterinárního přípravku nebo látky.

V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se studie účinků na reprodukci provádí formou vícegenerační studie reprodukce, jejímž cílem je stanovit veškeré účinky na reprodukci savců. Tyto účinky zahrnují účinky na samčí a samičí plodnost, páření, zabřeznutí, implantaci, schopnost donosit plod až do termínu porodu, porod, laktaci, přežití, růst a vývoj potomstva od narození do odstavu, pohlavní zralost a následnou reprodukční funkci dospělého potomka. Použijí se nejméně tři různé dávky. Nejvyšší dávka se zvolí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Nejnižší dávka by neměla vyvolat žádné známky toxického působení.

3.4.2 Studie vývojové toxicity

V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin se provedou zkoušky vývojové toxicity. Tyto zkoušky jsou navrženy tak, aby detekovaly veškeré nežádoucích účinky na březí samice a vývoj embrya a plodu po expozici samice v době od nidace, během březosti až do dne před očekávaným porodem. Takové nežádoucí účinky zahrnují zvýšenou toxicitu v porovnání s toxicitou u nebřezích samic, smrt embrya či plodu, změny v růstu plodu a strukturální změny plodu. Vždy se provede zkouška vývojové toxicity u potkanů. V závislosti na výsledcích může být nezbytné provést zkoušku u druhého druhu zvířat, v souladu se příslušnými pokyny.

V případě farmakologicky účinných látek nebo veterinárních přípravků, které nejsou určeny pro použití u zvířat určených k produkci potravin, se provede studie vývojové toxicity nejméně u jednoho druhu zvířat, který může být cílovým druhem, pokud je přípravek určený k použití u samic, které mohou být použity k dalšímu chovu. Jestliže by však použití veterinárního přípravku vedlo k významné expozici uživatelů, provedou se standardní studie vývojové toxicity.

3.5 Genotoxicita

Provedou se zkoušky prokazující genotoxický potenciál, jejichž účelem je odhalit změny, které látka může způsobit na genetickém materiálu buněk. Všechny látky, která mají být obsaženy ve veterinárním přípravku poprvé, se vždy posoudí z hlediska genotoxických vlastností.

U léčivé látky či léčivých látek se obvykle provádí standardní soubor zkoušek genotoxicity in vitro a in vivo v souladu se stanovenými pokyny. V některých případech může být rovněž nezbytné podrobit zkouškám jeden či více metabolitů, které se vyskytují jako rezidua v potravinách.

3.6 Karcinogenita

Při rozhodování o tom, zda je nezbytné zkoušení karcinogenity, se vždy přihlédne k výsledkům zkoušek genotoxicity, vztahů struktury a účinku a ke zjištěním ze zkoušek systémové toxicity, které mohou být důležité pro neoplastické léze v dlouhodobějších studiích.

Vezmou se v úvahu veškeré známé druhové zvláštnosti mechanismu toxicity, jakož i veškeré rozdíly v metabolismu mezi druhy zvířat použitými ve zkouškách, cílovými druhy zvířat a člověkem.

Jestliže je zkoušení karcinogenity nezbytné, vyžaduje se obecně provedení dvouleté studie na potkanech a osmnáctiměsíční studie na myších. V případě řádného vědeckého odůvodnění mohou být studie karcinogenity provedeny u jednoho druhu hlodavců, nejlépe u potkanů.

3.7 Výjimky

Pokud je veterinární přípravek určen k místnímu podání, posoudí se systémová absorpce u cílových druhů zvířat. Pokud se prokáže, že je systémová absorpce zanedbatelná, nemusí být se předložit zkoušky toxicity po opakované dávce, zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity s výjimkou případů, kdy:

- lze za stanovených podmínek použití očekávat pozření veterinárního přípravku zvířetem, nebo

- lze za stanovených podmínek použití očekávat expozici uživatele veterinárnímu přípravku jinými cestami než kontaktem s kůží, nebo

- léčivá látka nebo metabolity se mohou dostat do potravin získaných z ošetřených zvířat.

4. Další požadavky

4.1 Zvláštní studie

V případě určitých skupin látek nebo jestliže účinky pozorované během zkoušek po opakovaném podání u zvířat zahrnují změny naznačující například imunotoxicitu a neurotoxicitu nebo endokrinní poruchy, je nezbytné provést další zkoušení, jako například studie sensibilizace nebo zkoušky opožděné neurotoxicity. V závislosti na povaze přípravku může být nezbytné provedení doplňujících studií k posouzení základního mechanismu toxického účinku nebo potenciálu dráždivosti. Takové studie se obvykle provádějí za použití konečného složení přípravku.

Při navrhování těchto studií a hodnocení jejich výsledků se zohlední stav vědeckého poznání a platné pokyny.

4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.2.1 Možné účinky na střevní mikroflóru člověka

Potenciální mikrobiologické riziko, které představují rezidua antimikrobních látek pro střevní mikroflóru člověka, se zkouší v souladu se stanovenými pokyny.

4.2.2 Možné účinky na mikroorganismy používané pro průmyslové zpracování potravin

V některých případech může být nezbytné provést zkoušky ke stanovení toho, zda mikrobiologicky aktivní rezidua mohou narušovat technologické postupy při průmyslovém zpracování potravin.

4.3 Pozorování u lidí

Předloží se informace o tom, zda jsou farmakologicky účinné látky veterinárního přípravku používány jako léčivé přípravky pro léčbu člověka; pokud tomu tak je, musí být vypracována souhrnná zpráva o veškerých pozorovaných účincích (včetně nežádoucích účinků) u lidí a o jejich příčinách, pokud mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti veterinárního přípravku, popřípadě včetně výsledků uvedených ve zveřejněných studiích; pokud složky veterinárních přípravků samy o sobě nejsou používány nebo již nejsou používány jako léčivé přípravky pro léčbu lidí, uvedou se důvody, proč tomu tak je.

4.4 Vývoj rezistence

Údaje o možném výskytu rezistentních bakterií významných pro lidské zdraví jsou v případě veterinárních přípravků nutné. Zvlášť důležitý je v tomto ohledu mechanismus vývoje takové rezistence. Pokud je to nezbytné, navrhnou se opatření k omezení vývoje rezistence ze stanoveného použití veterinárního přípravku.

Rezistence významná pro klinické použití přípravku musí být uvedena v souladu s požadavky částí 4. Pokud je to důležité, je třeba uvést křížové odkazy na údaje stanovené v části 4.

5. Bezpečnost uživatele

Tento oddíl obsahuje diskusi o účincích pozorovaných v předcházejících oddílech a uvádí je ve spojitost s typem a rozsahem expozice člověka danému přípravku za účelem formulování odpovídajících varování pro uživatele a dalších opatření v oblasti řízení rizik.

6. Hodnocení rizik pro životní prostředí

6.1 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků, které neobsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů nesestávají

Hodnocení rizik pro životní prostředí se provádí za účelem posouzení možných škodlivých účinků, které může použití veterinárního přípravku mít na životní prostředí, a stanovení míry rizika takových účinků. Toto hodnocení rovněž stanoví veškerá bezpečnostní opatření, která mohou být nezbytná k omezení těchto rizik.

Toto hodnocení se za běžných okolností provádí ve dvou fázích. První fáze tohoto hodnocení se provádí vždy. Podrobnosti o hodnocení se předloží v souladu s platnými pokyny. Toto hodnocení ukazuje na možnou expozici životního prostředí přípravku a míru rizika spojeného s jakoukoli takovou expozicí s přihlédnutím zejména k následujícím bodům:

- cílový druh zvířat a navrhovaný způsob použití,

- způsob podávání, zejména pravděpodobný rozsah, ve kterém bude přípravek vstupovat přímo do systémů životního prostředí,

- možné vylučování přípravku, jeho léčivých látek nebo významných metabolitů ošetřovanými zvířaty do životního prostředí; přetrvávání ve výměšcích.

- odstraňování nepoužitelného veterinárního přípravku nebo odpadů z tohoto přípravku.

Ve druhé fázi se v souladu se stanovenými pokyny provádí další zkoušení osudu a účinků přípravku na jednotlivé ekosystémy. Zohlední se rozsah expozice životního prostředí přípravku a dostupné informace o fyzikálně chemických, farmakologických nebo toxikologických vlastnostech dotčené látky či dotčených látek, včetně metabolitů v případě stanoveného rizika, které byly získány při provádění dalších zkoušek a hodnocení podle zákona.

6.2 Hodnocení rizik pro životní prostředí u veterinárních přípravků, které obsahují geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestávají

V případě veterinárního přípravku, který obsahuje geneticky modifikované organismy nebo z geneticky modifikovaných organismů sestává, se k žádosti přiloží rovněž dokumenty požadované podle jiného právního předpisu9).

KAPITOLA II: FORMA PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ

Registrační dokumentace týkající se zkoušek bezpečnosti obsahuje:

- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,

- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,

- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,

- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,

- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí podle jiného právního předpisu13c), k celkovému posouzení rizik.

Každá zpráva o studii obsahuje:

- kopii plánu (protokolu) studie,

- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to použitelné,

- popis použitých metod, zařízení a látek,

- popis a odůvodnění testovacího systému,

- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interpretaci autorem,

- statistické hodnocení výsledků, tam kde je to na místě,

- diskusi o výsledcích, s poznámkami o hodnotě dávky s pozorovaným účinkem a bez pozorovaného účinku, a o jakýchkoli neobvyklých pozorováních,

- podrobný popis a vyčerpávající diskusi o výsledcích studie bezpečnosti léčivé látky a jejich významu pro hodnocení možných rizik, která představují rezidua pro člověka.

B. Zkoušky reziduí

KAPITOLA I: PROVÁDĚNÍ ZKOUŠEK

1. Úvod

Pro účely této přílohy se použijí definice nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 470/2009 ze dne 6. května 2009, kterým se stanoví postupy Společenství pro stanovení limitů reziduí farmakologicky účinných látek v potravinách živočišného původu, kterým se zrušuje nařízení Rady (EHS) č. 2377/90 a kterým se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/82/ES a nařízení Evropského parlamentu a Rady (ES) č. 726/2004.

Účelem studií snižování obsahu (deplece) reziduí u poživatelných tkání nebo vajec, mléka a medu získaných z ošetřených zvířat je stanovit, za jakých podmínek a v jakém rozsahu přetrvávají rezidua v potravinách získaných z těchto zvířat. Dále tyto studie umožní stanovit ochrannou lhůtu.

V případě veterinárních přípravků určených pro použití u zvířat určených k produkci potravin dokumentace týkající se reziduí vždy prokáže:

1. v jakém rozsahu a po jakou dobu přetrvávají rezidua veterinárního přípravku nebo jeho metabolity v poživatelných tkáních ošetřených zvířat nebo v mléku, vejcích nebo medu získaných z těchto zvířat;

2. že je za účelem zabránění veškerým rizikům pro zdraví spotřebitele potravin získaných z ošetřených zvířat nebo potížím při průmyslovém zpracování potravin, možné stanovit reálnou ochrannou lhůtu, kterou lze za praktických podmínek chovu zvířat dodržet;

3. že analytická metoda či analytické metody používané ve studii vylučování (deplece) reziduí jsou dostatečně validované k tomu, aby poskytovaly nezbytné ujištění, že předložené údaje o reziduích jsou vhodné jako základ pro ochrannou lhůtu.

2. Metabolismus a kinetika reziduí

2.1. Farmakokinetika (absorpce, distribuce, metabolismus, vylučování)

Předloží se souhrn farmakokinetických údajů s křížovým odkazem na farmakokinetické studie u cílových druhů zvířat předložené v části 4 této přílohy. Zpráva o studii v plném znění nemusí být předložena.

Účelem farmakokinetických studií ve vztahu k reziduím veterinárních přípravků je hodnocení absorpce, distribuce, metabolismu a vylučování přípravku u cílových druhů zvířat.

Konečný přípravek, nebo jeho složení, které má srovnatelné charakteristiky z hlediska biologické dostupnosti jako konečný přípravek, se cílovému druhu zvířat podává v maximální doporučené dávce.

S ohledem na způsob podání se plně popíše míra absorpce veterinárního přípravku. Pokud se prokáže, že systémová absorpce přípravků pro místní podání je zanedbatelná, další studie reziduí se nepožadují.

Popíše se distribuce veterinárního přípravku u cílových druhů zvířat; zohlední se možnost vazby na bílkoviny plazmy nebo pasáž do mléka nebo vajec a akumulace lipofilních látek.

Popíší se cesty vylučování přípravku z cílového druhu zvířat. Stanoví se a charakterizují hlavní metabolity.

2.2. Vylučování (deplece) reziduí

Účelem těchto studií, kterými se měří rychlost vylučování reziduí z cílového druhu zvířat po posledním podání přípravku, je stanovení ochranných lhůt.

Po podání poslední dávky veterinárního přípravku pokusnému zvířeti se validovanými analytickými metodami opakovaně, a to v dostatečném počtu opakování, stanoví přítomné množství reziduí; uvedou se technické postupy a spolehlivost a citlivost použitých metod.

3. Analytická metoda pro stanovení reziduí

Uvede se podrobný popis analytické metody či analytických metod použitých při studii (studiích) vylučování (deplece) reziduí a její (jejich) validace.

Popíší se následující charakteristiky:

- specifičnost,

- správnost,

- přesnost,

- mez detekce,

- mez stanovitelnosti,

- praktičnost a použitelnost za běžných laboratorních podmínek,

- vnímavost k interferenci,

- stabilita přítomných reziduí.

Vhodnost navrhované analytické metody se zhodnotí s ohledem na stav vědeckého a technického poznání v době předložení žádosti.

Analytická metoda se předloží v mezinárodně dohodnutém formátu.

KAPITOLA II: PŘEDLOŽENÍ ÚDAJŮ A DOKUMENTŮ

1. Identifikace přípravku

Veterinární přípravek či veterinární přípravky používané při zkoušení se podrobně určí, včetně:

- složení,

- výsledků fyzikálních a chemických (účinnost a čistota) zkoušek pro příslušnou šarži či příslušné šarže,

- identifikace šarže,

- vztahu ke konečnému přípravku,

- zvláštní aktivity a radiologické čistoty značených látek,

- umístění značených atomů v molekule.

Registrační dokumentace týkající se zkoušek reziduí vždy zahrnuje:

- seznam všech studií obsažených v registrační dokumentaci,

- prohlášení potvrzující, že uvedeny jsou všechny údaje známé žadateli v době podání žádosti o registraci, ať příznivé či nepříznivé,

- zdůvodnění upuštění od provedení jakéhokoli typu studie,

- vysvětlení pro zahrnutí alternativního typu studie,

- diskusi o přínosu, který může mít jakákoli studie, která časově předchází studiím provedeným v souladu se správnou laboratorní praxí (SLP) k celkovému posouzení rizik,

- návrh na ochrannou lhůtu.

Každá zpráva o studii musí obsahovat:

- kopii plánu (protokolu) studie,

- prohlášení o shodě se správnou laboratorní praxí tam, kde je to použitelné,

- popis použitých metod, zařízení a surovin,

- dostatečně podrobný popis získaných výsledků, aby bylo možné výsledky kriticky zhodnotit nezávisle na jejich interp