Objednat předplatné
Porovnání znění
Balíčky poznámek

Předpis nemá balíčky komentářů! Přidejte si svůj balíček.

Přidej k oblíbeným

Vyhláška č. 473/2000 Sb.Vyhláška Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství, kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku

Částka 136/2000
Platnost od 29.12.2000
Účinnost od 29.12.2000
Zrušeno k 11.05.2004 (288/2004 Sb.)
Zařazeno v právních oblastech
Tisková verze Stáhnout PDF Stáhnout DOCX

přidejte vlastní popisek

473

VYHLÁŠKA

Ministerstva zdravotnictví a Ministerstva zemědělství

ze dne 8. prosince 2000,

kterou se stanoví podrobnosti o registraci, jejích změnách, prodloužení, určování způsobu výdeje léčivého přípravku, o způsobu oznamování a vyhodnocování nežádoucích účinků léčivého přípravku a způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného léčivého přípravku

Ministerstvo zdravotnictví a Ministerstvo zemědělství stanoví podle § 75 odst. 2 písm. d) zákona č. 79/1997 Sb., o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění zákona č. 149/2000 Sb., (dále jen "zákon"):


§ 1

Pro účely této vyhlášky se rozumí

a) za vakcíny, toxiny a séra, ze kterých se sestávají humánní imunologické léčivé přípravky podle § 1 odst. 6 zákona, se považují vždy:

1. vakcíny používané k aktivní imunizaci, jako vakcíny proti záškrtu, tetanu a dávivému kašli, proti přenosné dětské obrně, virové hepatitidě A, virové hepatitidě B, choleře, tuberkulóze (BCG), proti neštovicím,

2. přípravky používané k pasivní imunizaci, jako difterický antitoxin, globulin proti neštovicím, antilymfocytární globulin,

3. přípravky používané k ověření stavu imunity, zejména tuberkulin a tuberkulin PPD, toxiny pro Schickův test a Dickův test, brucellin,

b) alergenovým přípravkem se rozumí jakýkoli přípravek, který je určený ke zjištění nebo vyvolání specifické získané změny imunitní odpovědi na alergizující agens,

c) v zásadě podobnými přípravky takové přípravky, které mají kvalitativně i kvantitativně shodný obsah shodných léčivých látek, přičemž se mohou lišit obsahem pomocných látek, jejich léková forma je shodná a jejich bioekvivalence s referenčním přípravkem byla prokázána vhodnými zkouškami biodostupnosti; soli, estery, ethery a jiné deriváty dané chemické látky jsou považovány za shodnou léčivou látku, pokud se neliší s ohledem na bezpečnost a účinnost; za shodné se považují pevné perorální lékové formy s okamžitým uvolňováním,

d) novou léčivou látkou léčivá látka, která je:

1. chemické nebo biologické povahy či má povahu radiofarmaka a není dosud obsažena v žádném přípravku registrovaném v rámci Evropské unie,

2. izomer, směs izomerů, komplex, derivát nebo sůl chemické látky obsažené v přípravku již registrovaném v rámci Evropské unie, ale mající odlišné vlastnosti s ohledem na bezpečnost a účinnost dané chemické látky,

3. biologická látka obsažená v přípravku již registrovaném v rámci Evropské unie, ale mající od této biologické látky odlišnou molekulární strukturu, původ zdroje suroviny nebo způsob výroby, nebo

4. povahy radiofarmaka, která je radionuklidem nebo nosičem dosud neobsaženým v žádném přípravku již registrovaném v rámci Evropské unie nebo jde o mechanismus včlenění radionuklidu do molekuly, který dosud nebyl použit v žádném přípravku registrovaném v rámci Evropské unie,

e) nosodami takové homeopatické přípravky, k jejichž přípravě bylo použito patologicky změněné tkáně či patogenních mikroorganismů,

f) cílovým zvířetem zvířecí druh, pro který je veterinární přípravek určen.

§ 2

Zveřejňované údaje o povolení výjimky

O povolení použití neregistrovaného přípravku (§ 31 odst. 1 a 2 zákona) se zveřejňují tyto údaje:

a) název přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v přípravku a velikost balení,

b) jméno, popřípadě jména a příjmení, místo trvalého pobytu výrobce a distributora přípravku, jakož i osoby, která je příjemcem přípravku, jde-li o fyzickou osobu; obchodní firma nebo název a sídlo výrobce a distributora přípravku, jakož i osoby, která je příjemcem přípravku, jde-li o právnickou osobu,

c) počet balení přípravku, podmínky zásobování, výdeje a použití přípravku, včetně indikací, a doba platnosti výjimky.

§ 2a

Specifické léčebné programy s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků

(1) Návrh specifického léčebného programu s využitím neregistrovaných humánních léčivých přípravků (dále jen "léčebný program") se předkládá Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (dále jen "ústav") a Ministerstvu zdravotnictví. Jeho obsahem jsou kromě údajů stanovených zákonem

a) identifikační údaje1) žadatele,

b) zdůvodnění léčebného programu (§ 31a zákona), zejména odůvodnění skutečnosti, že předmětem léčebného programu je léčba, prevence či stanovení diagnózy vzácného onemocnění či jde o jinou mimořádnou potřebu a jedná se o stavy závažně ohrožující lidské zdraví, přičemž za stav závažně ohrožující lidské zdraví je považován stav, který může zapříčinit smrt, ohrozit život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, může mít za následek trvalé či významné poškození zdraví či vznik pracovní neschopnosti; uvedou se jiné postupy léčby, prevence či diagnózy připadající v daném případě v úvahu,

c) název přípravku, který má být použit v léčebném programu, včetně uvedení obsahu léčivých látek a informace, zda přípravek je registrován v zahraničí; pokud je v zahraničí registrován, uvede se země, rok registrace, držitel rozhodnutí o registraci a registrační číslo,

d) farmaceutické údaje o použitém přípravku v rozsahu odpovídajícím farmaceutickým údajům předkládaným s žádostí o povolení či s ohlášením klinického hodnocení podle zvláštního právního předpisu;2) v případě přípravků registrovaných v zahraničí je možné tyto údaje nahradit certifikátem o propuštění každé použité šarže přípravku v zemi výrobce; v případě přípravků registrovaných v některém státě Evropské unie, popřípadě Evropského hospodářského prostoru se farmaceutické údaje nepředkládají, je-li současně obsahem návrhu léčebného programu souhrn údajů o přípravku podle písmene e),

e) preklinické a klinické údaje v rozsahu odpovídajícím souboru informací pro zkoušejícího předkládané při žádosti o povolení klinického hodnocení;3) v případě přípravků registrovaných v zahraničí lze tyto údaje nahradit českým textem souhrnu údajů o přípravku či jinou souhrnnou informací pro zdravotnické pracovníky schválenou příslušným orgánem státu, ve kterém je přípravek registrován,

f) plán léčebného programu ve struktuře odpovídající protokolu klinického hodnocení,4)

g) identifikační údaje1) osoby zajišťující distribuci přípravku,

h) informace pro pacienta v českém jazyce odpovídající přiměřeně informacím určeným subjektům klinického hodnocení, popřípadě příbalové informaci léčivého přípravku,

i) identifikační údaje1) osoby odpovědné za kontrolu průběhu léčebného programu a údaje o intervalech provádění kontroly a způsobu její dokumentace,

j) informace, zda zahájení léčebného programu je považováno za neodkladné,

k) popřípadě doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti (§ 65 odst. 2 zákona).

(2) Ústav vypracuje stanovisko, které předá Ministerstvu zdravotnictví. Ministerstvo zdravotnictví, s přihlédnutím k tomuto stanovisku, vydá souhlas s prováděním léčebného programu nebo návrh odmítne, případně přihlédne k potřebě neodkladného zahájení léčebného programu (§ 31a odst. 2 zákona). Výsledek posouzení Ministerstvo zdravotnictví sdělí žadateli a ústavu, který v případě vydání souhlasu přidělí přípravku kód, jde-li o přípravek podléhající registraci.

(3) O léčebném programu, ke kterému byl vydán souhlas, se zveřejňují tyto údaje:

a) název přípravku, jeho léková forma, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v přípravku, velikost a počet balení,

b) jméno, příjmení a místo trvalého pobytu žadatele, jde-li o fyzickou osobu, případně obchodní firma nebo název a sídlo, jde-li o právnickou osobu,

c) cíl programu a doba platnosti souhlasu.

§ 3

Požadavky na podávané žádosti a dokumentaci

(1) Žádosti a další dokumentace předkládané ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv (dále jen "veterinární ústav"), jde-li o veterinární přípravky, musí být provedeny v čitelné podobě strojopisem nebo tiskem. Žádost a dokumentace se předkládají ve dvojím vyhotovení, pokud ve zvláštních případech není s ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Jednotlivé díly dokumentace se předkládají samostatně, s průběžně číslovanými stránkami a v deskách umožňujících uvolnění listů. U každého dílu dokumentace se uvede jeho obsah.

(2) V žádosti se kromě údajů stanovených zákonem uvede zejména

a) firma a sídlo právnické osoby v České republice nebo jméno, popřípadě jména a příjmení a místo trvalého pobytu fyzické osoby v České republice, podává-li tato osoba žádost na základě zmocnění žadatelem,

b) návrh způsobu výdeje přípravku,

c) registrační číslo přípravku, jde-li o žádost o změnu, prodloužení či zrušení registrace.

(3) V případě, že žádost podává osoba zmocněná žadatelem, doloží tuto skutečnost zmocněním s úředně ověřeným podpisem zmocnitele.

(4) K žádostem se přikládá doklad o zaplacení správního poplatku a doklad o provedení úhrady nákladů posouzení žádosti na příslušném formuláři s uvedením údajů umožňujících jednoznačnou identifikaci platby.

(5) Žádost a dokumentace se předkládají v českém, slovenském či anglickém jazyce, pokud není s ústavem, jde-li o humánní přípravky, nebo s veterinárním ústavem, jde-li o veterinární přípravky, dohodnuto jinak. Návrhy souhrnu údajů o přípravku, údajů uvedených na obalu a příbalové informace se předkládají v českém jazyce. Pokud je součástí návrhu údajů uvedených na obalu také příbalová informace, nevyžaduje se předložení samostatného návrhu příbalové informace. Ústav, jde-li o humánní přípravky, nebo veterinární ústav, jde-li o veterinární přípravky, může upustit od požadavku na předložení některých částí dokumentace strojopisem nebo tiskem podle odstavce 1 či může vyžádat jejich předložení v elektronické podobě.

(6) Za odůvodněné případy podle § 26 odst. 1 zákona se považují takové žádosti o registraci či žádosti o změnu v označení na obalu léčivého přípravku, ve kterých žadatel vyjádří zájem o uvádění údajů na obalu v jiném než českém jazyce a

a) přípravek je určen k léčbě závažných onemocnění a k použití při poskytování zdravotní péče pod dohledem lékaře, včetně léčby pacienta i mimo zdravotnické zařízení,

b) z četnosti výskytu onemocnění lze odvodit, že počet balení dodávaných do oběhu nepřesáhne 2000 kusů za rok,

c) návrh označení na vnějším obalu bude předložen v anglickém, německém nebo slovenském jazyce, a

d) není registrován a uváděn do oběhu ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce.

(7) Skutečnost podle odstavce 6 písm. b) se doloží u žádostí o registraci rozvahou o předpokládané roční spotřebě, u registrovaných přípravků spotřebou za předchozí roky. V případě následné vyšší spotřeby přípravku než 2000 kusů za rok předloží držitel rozhodnutí o registraci žádost o změnu v označení na obalu nesouvisející se změnou souhrnu údajů o přípravku podle § 26c odst. 7 zákona.

(8) V odůvodněných případech může ústav na základě žádosti umožnit uvedení jednotlivých šarží léčivého přípravku do oběhu i tehdy, pokud jsou údaje uvedené na obalu v jiném než českém jazyce. Toto lze umožnit pouze při splnění následujících podmínek:

a) jde o léčivý přípravek, jehož výdej je registračním rozhodnutím vázán na lékařský předpis,

b) není-li registrován a uváděn do oběhu ekvivalentní přípravek s obalem označeným v českém jazyce,

c) počet balení šarže léčivého přípravku odpovídá potřebě řešení okamžitého nedostatku léčivého přípravku, jehož označení na obalu je v českém jazyce, v nezbytně nutném rozsahu,

d) nedostupnost přípravku by měla bezprostředně závažné důsledky pro veřejné zdraví,

e) šarže přípravku byla propuštěna na trh ve státě Evropské unie,

f) označení na obalu je provedeno latinkou a základní údaje, za které se zejména považují název léčivého přípravku, síla, léková forma, léčivá látka, držitel rozhodnutí o registraci, způsob uchovávání a doba použitelnosti, odpovídají podmínkám registrace v České republice a lze je z textu v cizím jazyce odvodit,

g) každé balení je opatřeno schválenou příbalovou informací v českém jazyce, dodávanou spolu s každým jednotlivým balením přípravku. Pokud ve výjimečných případech tato informace nebude vložena do vnějšího obalu, musí být připevněna zevně nebo musí být jinak zajištěno, že příslušnou informaci pacient obdrží,

h) na vnějším obalu, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, jsou vhodným způsobem, zejména prostřednictvím dotisku či samolepky doplněny kód EAN a registrační číslo přípravku v České republice a

i) grafická úprava obaluje obdobou úpravy obalu uváděného na trh v České republice.

(9) Splnění podmínek podle odstavce 8 doloží žadatel v žádosti a jejích přílohách.

(10) Upřesnění postupů charakteristických pro jednotlivé typy žádostí či oznámení a potřebných podkladů, včetně formulářů, se zveřejňují ve Věstníku Státního ústavu pro kontrolu léčiv a na jeho stránce v síti Internet a jsou k dispozici na vyžádání v ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo ve Věstníku Ústavu pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv a jsou k dispozici na vyžádání ve veterinárním ústavu, jde-li o veterinární přípravky.

§ 4

Typy žádostí o registraci přípravku

V rámci registračního řízení se podávají tyto typy žádostí:

a) žádost, která je doložena dokumentací v celém rozsahu požadavků § 24 odst. 5 zákona a příloh č. 1 až 4 této vyhlášky, (dále jen "samostatná žádost"); do tohoto typu žádostí patří i žádosti o registraci další lékové formy, další síly či další cesty podání přípravku již registrovaného na základě samostatné žádosti, případně další žádosti o registraci, je-li žádáno o změnu podle § 6 odst. 5 významně měnící existující registraci přípravku registrovaného na základě samostatné žádosti; samostatnou žádostí je i žádost o registraci přípravku založená na dobře zavedeném léčebném použití léčivých látek v přípravku obsažených podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona (dále jen "literární žádost"),

b) žádost s využitím odkazu na výsledky farmakologických a toxikologických zkoušek a výsledky klinických hodnocení již předložené v rámci jiného registračního řízení jiným držitelem rozhodnutí o registraci za předpokladu, že jde o přípravky v zásadě podobné [§ 1 písm. c)], v souladu s § 24 odst. 6 písm. a) nebo c) a odst. 7 zákona (dále jen "žádost s odkazem"); v případě využití ustanovení § 24 odst. 6 písm. c) zákona musí doba 6 let uplynout nejpozději ke dni podání žádosti,

c) žádost o zjednodušený postup registrace homeopatického přípravku, v rámci kterého se nevyžaduje důkaz léčebné účinnosti (dále jen "žádost o zjednodušenou registraci homeopatického přípravku") podle § 24a a 24b zákona; tuto žádost však nelze podat, jde-li o humánní přípravky, pro nosoda ani pro takové přípravky, v nichž obsah

1. základní tinktury je vyšší než ředění 1 : 10 000,

2. základních látek je vyšší než ředění 1 : 100 000, nebo

3. léčivé látky je vyšší než jedna setina nejmenší terapeutické dávky.

§ 5

Dokumentace předkládaná s žádostí o registraci

(1) S žádostí o registraci přípravku se předkládá dokumentace, jejíž obsah a členění jsou uvedeny v přílohách č. 1 až 4 této vyhlášky. Použije-li se však v případě humánního přípravku členění úplné registrační dokumentace podle společného evropského formátu (Common Technical Document), jsou požadavky uvedené v příloze č. 1 A. Humánní přípravky na členění úplné registrační dokumentace splněny. Rozsah dokumentace předkládané s žádostí odpovídá poznatkům o přípravku, jeho povaze, léčebnému prospěchu, který přináší, a rizikům spojeným s jeho použitím. V dokumentaci se uvádějí veškeré existující informace podstatné pro hodnocení poměru rizika ku prospěchu u přípravku; uvádějí se i informace o testech a hodnoceních nedokončených nebo předčasně ukončených.

(2) Samostatná žádost se dokládá úplnou dokumentací, kterou stanovuje příloha č. 1 této vyhlášky. V případě literární žádosti se při dokládání dobře zavedeného léčebného použití použijí pravidla stanovená v příloze č. 1 A. Humánní přípravky dílu III písm. k) a dílu IV bodu 1 písm. d), nebo v příloze č. 1 B. Veterinární přípravky odstavci 3. Příslušná odborná literatura se předloží.

(3) S žádostí s odkazem se nepředkládají díly III a IV dokumentace a příslušné zprávy expertů podle přílohy č. 1 této vyhlášky. Dále se v případě potřeby předloží dokumentace nezbytná pro posouzení těch aspektů bezpečnosti a účinnosti přípravku, které nejsou obsaženy v dokumentaci, na niž je odkazováno; zásadní podobnost přípravku, o jehož registraci je žádáno, vzhledem k přípravku, na nějž je odkazováno, je třeba doložit například průkazem bioekvivalence nebo farmakodynamické či terapeutické ekvivalence. V případě žádostí s odkazem navrhovaný souhrn údajů o přípravku odpovídá aktuálnímu souhrnu údajů o přípravku, na nějž je odkazováno; existují-li však v navrhovaném textu odchylky, vyznačí se v návrhu a zdůvodní. V případě žádosti předkládané se souhlasem původního držitele [§ 24 odst. 6 písm. a) zákona] se tento souhlas doloží.

(4) S žádostí o zjednodušenou registraci humánního homeopatického přípravku se nepředkládají díly III a IV dokumentace podle části A přílohy č. 1 této vyhlášky, příslušné zprávy expertů a návrh souhrnu údajů o přípravku.

(5) S žádostí o zjednodušenou registraci veterinárního homeopatického přípravku se předkládá dokumentace podle přílohy č. 1 části B odst. 4 této vyhlášky; k žádosti o zjednodušenou registraci veterinárních homeopatických přípravků se nepředkládají zprávy expertů a návrh souhrnu údajů o přípravku.

(6) Zařadit mezi vyhrazená léčiva podle § 26e odst. 3 zákona lze

a) léčivé čaje a léčivé čajové směsi s výjimkou léčivých čajů a léčivých čajových směsí obsahujících silně nebo velmi silně účinnou látku,

b) multivitaminové přípravky, pokud jejich doporučená denní dávka neobsahuje více než 3333 jednotek vitamínu A nebo více než 400 jednotek vitamínu D; součástí takových přípravků mohou být i minerální látky,

c) adsorpční antidiarrhoika obsahující aktivní uhlí, pokud jedno balení přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

d) antiemetika obsahující theoclan moxastinia v nejvyšším množství 25 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

e) přípravky obsahující paracetamol v nejvyšším množství 500 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení přípravku obsahuje nejvíce 12 jednotek lékové formy,

f) přípravky obsahující ibuprofen v nejvyšším množství 200 miligramů v jednotce lékové formy a pokud jedno balení přípravku obsahuje nejvíce 20 jednotek lékové formy,

g) přípravky určené pro povrchovou dezinfekci drobných poranění kůže a dezinsekční přípravky určené pro zevní použití,

h) přípravky v lékové formě náplastí obsahujících derivační léčivé látky s místním působením,

i) přípravky v lékové formě náplastí či žvýkaček obsahujících nikotin a sloužící k odvykání kouření.

(7) Uvedení symbolu 1 jako označení ochranné známky je údajem, jehož oprávněnost není ústavem či veterinárním ústavem ověřována. Při posuzování zaměnitelnosti názvů podle § 25 odst. 7 písm. a) bodu 6 zákona se zohlední zejména, zda název v tištěné, rukopisné či vyslovené podobě není zaměnitelný s názvem jiného přípravku. Při posuzování se přihlédne k pravděpodobnosti záměny při běžném zacházení s přípravkem a důsledkům možné záměny na zdraví pacientů.

(8) Je-li v rámci žádosti navrhován výdej přípravku bez lékařského předpisu, případně zařazení mezi vyhrazená léčiva, předkládá se kromě dokumentace uvedené v odstavci 2 nebo 4 též dokumentace uvedená v příloze č. 5 této vyhlášky. Pokud přípravek může představovat v případě, že je použit bez dohledu lékaře, zvýšené riziko poškození zdraví nebo je možnost jeho častého nesprávného používání nebo zneužívání, a v důsledku toho může docházet k poškození zdraví, určí se výdej přípravku tak, že výdej bez lékařského předpisu se nepřipouští.

(9) S žádostí o registraci, popřípadě před vydáním rozhodnutí o registraci se předkládá jeden vzorek přípravku od každého druhu vnitřního obalu; předložen může být i vzorek přípravku z vývojových šarží, jehož vlastnosti odpovídají vlastnostem přípravku, který je předmětem žádosti. V odůvodněných případech může ústav, jde-li o humánní přípravek, nebo veterinární ústav, jde-li o veterinární přípravek, od požadavku na předložení vzorku upustit.

§ 6

Změny v registraci

(1) Změna v registraci se provede v případě

a) změn administrativní povahy (typ I), které lze považovat za schválené podle podmínek stanovených v § 26a odst. 2 zákona a které jsou vymezeny v příloze č. 6 této vyhlášky, nebo

b) změn (typ II), které nejsou uvedeny v odstavci 5.

(2) Žádost o schválení změny oproti dokumentaci předložené v rámci registračního řízení podává držitel rozhodnutí o registraci. S každou žádostí o schválení změny v registraci se předkládá návrh upravených příslušných částí registrační dokumentace dotčených navrhovanou změnou, včetně návrhů údajů na obalech, příbalové informace a souhrnu údajů o přípravku, pokud se v nich navrhovaná změna projeví. Všechny navrhované změny se v těchto návrzích vyznačí ve vztahu k původnímu znění.

(3) V případě žádosti o změnu způsobu výdeje přípravku z výdeje vázaného na lékařský předpis na výdej bez lékařského předpisu či zařazení mezi vyhrazená léčiva musí předložená dokumentace splňovat požadavky uvedené v příloze č. 5 této vyhlášky.

(4) V žádosti o schválení změny v registraci přípravku držitel rozhodnutí o registraci uvede den, od kterého bude do oběhu uváděn pouze přípravek s uskutečněnou změnou.

(5) Podle odstavců 1 až 4 se nepostupuje, mění-li se významně povaha, vlastnosti či způsob použití přípravku; v takovém případě se vyžaduje podání nové žádosti o registraci. Jde o tyto případy:

a) přidání nebo vypuštění jedné nebo více léčivých látek, včetně antigenních složek vakcín,

b) nahrazení léčivé látky její odlišnou solí, izomerem nebo směsí izomerů, komplexem či derivátem se stejnou aktivní složkou molekuly,

c) odlišná molekulová struktura léčivé látky biologického nebo biotechnologického původu, změna buněčné banky v případě biotechnologického přípravku, modifikace vektoru použitého k přípravě antigenního materiálu nebo jeho zdroje,

d) radionuklid včleněný novým způsobem do molekuly nebo nový nosič,

e) rozšíření indikace o novou oblast léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

f) přesun indikace do nové oblasti léčebného, diagnostického či preventivního použití přípravku,

g) změna farmakokinetických vlastností, která má za následek ztrátu terapeutické ekvivalence s původním přípravkem,

h) nová síla přípravku,

i) nová cesta podání přípravku,

j) změna lékové formy či nová léková forma přípravku,

k) přidání nebo změna cílového druhu zvířat, jde-li o veterinární přípravek,

l) zkrácení ochranné lhůty, jde-li o veterinární přípravek určený k podávání zvířatům určeným k produkci potravin.

(6) U imunobiologických přípravků, toxinů, sér, alergenových přípravků, krevních derivátů a přípravků vyrobených biotechnologickými postupy lze změny typu I uvedené v příloze č. 6 pod body 11, 11b, 12, 13, 15, 16 a změny 24, 24a a 25, pokud se netýkají fyzikálně-chemických metod, provést až po vydání rozhodnutí o změně v registraci. V ostatních případech změn typu I, bez ohledu na typ přípravku, však mohou Ústav nebo veterinární ústav vydat sdělení o schválení změny. Jde-li o změnu typu I uvedenou v § 7 odst. 1 věta druhá, vydá Ústav nebo veterinární ústav takové sdělení vždy, a to nejpozději do 15 dnů ode dne, kdy změnu lze považovat za schválenou.

(7) V případě změny v označení na obalu přípravku nebo změny v příbalové informaci, které nesouvisí se souhrnem údajů o přípravku podle § 26c odst. 7 zákona, se společně s ohlášením takové změny předloží odůvodnění změny a návrhy označení na obalu přípravku nebo příbalové informace.

§ 6a

Po uplatnění postupu podle § 27a odst. 1 až 3 zákona se udržují podmínky registrace daného přípravku v České republice a členských státech Evropské unie v souladu takto:

a) v případě neodkladného bezpečnostního omezení provedeného v členských státech Evropské unie držitel rozhodnutí o registraci neprodleně informuje ústav nebo veterinární ústav a postupuje způsobem podle § 26a odst. 4 zákona,

b) v případě změny registrace provedené v členských státech Evropské unie držitel rozhodnutí o registraci předloží žádost o změnu registrace ústavu nebo veterinárnímu ústavu stejným způsobem a se stejnou dokumentací nejpozději ve lhůtě 30 dnů od dokončení postupu vzájemného uznávání v členských státech Evropské unie,

c) v případě pozastavení, zrušení či neprodloužení registrace v členských státech Evropské unie držitel rozhodnutí o registraci neprodleně informuje ústav nebo veterinární ústav a sdělí důvody, pro které k pozastavení, zrušení či neprodloužení registrace došlo.

§ 6b

Převod registrace

Žádost o převod registrace na jinou právnickou nebo fyzickou osobu, kterou předkládá držitel rozhodnutí o registraci, obsahuje kromě náležitostí vyžadovaných zákonem zejména následující údaje a dokumentaci:

a) název přípravku, kterého se převod registrace týká, jeho lékovou formu, sílu, registrační číslo a datum vydání rozhodnutí o registraci,

b) jméno, popřípadě jména a příjmení a adresu dosavadního držitele rozhodnutí o registraci a jméno a adresu osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, návrh data, ke kterému se má převod registrace uskutečnit,

c) prohlášení držitele rozhodnutí o registraci a osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, a to s úředně ověřenými podpisy, že úplná a aktualizovaná dokumentace týkající se přípravku nebo kopie této dokumentace byla zpřístupněna nebo převedena osobě, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tato dokumentace odpovídá dokumentaci předložené ústavu nebo veterinárnímu ústavu v rámci registračního řízení, popřípadě řízení o změnách registrace,

d) dokumenty předložené podle § 26b odst. 1 zákona osobou, na kterou má být rozhodnutí převedeno, obsahuje zejména

1. jméno, adresu a kontaktní údaje kvalifikované osoby odpovědné za farmakovigilanci podle § 52a odst. 1 nebo § 52e odst. 1 zákona,

2. pokud jde o humánní přípravky, adresu veřejně přístupné odborné informační služby o léčivých přípravcích podle § 26 odst. 9 písm. g) bodu 1 zákona, včetně kontaktních údajů,

e) návrhy souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informace, ve kterých je uvedeno jméno nebo název osoby, na kterou má být rozhodnutí převedeno, přičemž tyto návrhy musí být kromě administrativních údajů obsahově totožné se schváleným souhrnem údajů o přípravku, označení na obalu a příbalovou informací daného přípravku.

§ 7

(1) Je-li rozhodnutí o registraci humánního přípravku vydáno pro více variant přípravku, přidělí se držiteli rozhodnutí o registraci kód (§ 26 odst. 3 zákona) pro každou velikost balení či druh obalu, přichází-li to v úvahu. Kód se přidělí též v případě změn typu I uvedených v příloze č. 6 pod body 2, 3, 8 a 30.

(2) Po nabytí právní moci rozhodnutí o registraci či po provedení takové změny, která se projevila změnou vzhledu přípravku nebo jeho obalu, se před uvedením přípravku do oběhu předloží ústavu, jde-li o humánní přípravky, nebo veterinárnímu ústavu, jde-li o veterinární přípravky, jeden vzorek balení přípravku. V odůvodněných případech může příslušný ústav od tohoto požadavku upustit.

(3) Pokud s ohledem na určité léčebné indikace může žadatel o registraci humánního přípravku prokázat, že není schopen poskytnout úplné údaje o jakosti, účinnosti a bezpečnosti za normálních podmínek použití, protože:

a) indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele právem očekávat, že poskytne úplný důkaz,

b) za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty, nebo

c) shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecné přijatými zásadami lékařské etiky.

(4) Registraci podle odstavce 3 lze udělit za podmínek, že

a) žadatel ukončí ve lhůtě určené ústavem vymezený program studií, který může spočívat v dalším klinickém hodnocení či zvláštním plánu pro včasnou identifikaci a minimalizaci potenciálních rizik a jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,

b) daný přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za lékařského dozoru, případně ve zdravotnickém zařízení ústavní péče, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou a

c) příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.

(5) Ústav nebo veterinární ústav posuzuje údaje předložené v rámci plnění podmínek podle odstavce 4 a na základě tohoto posouzení přehodnocuje, zda prospěch z použití přípravku za podmínek vymezených souhrnem údajů o přípravku nadále převyšuje rizika spojená s jeho použitím.

(6) Pokud žadatel o registraci veterinárního přípravku prokáže, že s ohledem na potřebu dostupnosti veterinárního přípravku pro účely veterinární péče a s ohledem na

a) zabránění utrpení zvířat,

b) vzácný výskyt indikací, pro které je veterinární přípravek určen,

c) nutnost přijetí efektivních veterinárních opatření k ochraně před nákazami, nebo

d) aktuální stav vědeckého poznání

není schopen před ukončením registračního řízení veterinárního přípravku předložit úplné údaje týkající se jakosti, bezpečnosti nebo účinnosti veterinárního přípravku, může být registrace udělena s podmínkou splnění zvláštních povinností v souladu s § 26 odst. 6 písm. a) zákona.

§ 8

Prodloužení registrace

K žádosti o prodloužení registrace přípravku předkládá držitel rozhodnutí o registraci

a) doklad o dodržování podmínek správné výrobní praxe při výrobě přípravku, přičemž tento doklad nesmí být starší tří let,

b) souhrn údajů o přípravku, popřípadě souhrny údajů o přípravku schválené zahraničními kontrolními úřady,

c) příbalovou informaci,

d) periodicky aktualizovanou zprávu o bezpečnosti přípravku podle § 9 tak, aby v návaznosti na již předložené zprávy (§ 52b odst. 6 zákona) bylo pokryto celé období od vydání rozhodnutí o registraci či posledního prodloužení registrace, jde-li o humánní přípravek, nebo v souladu s pokynem veterinárního ústavu, jde-li o veterinární přípravek. Pokud toto období je pokryto více periodicky aktualizovanými zprávami o bezpečnosti přípravku, ústav nebo veterinární ústav může dále požadovat předložení překlenující souhrnné zprávy za toto období,

e) prohlášení klinického experta, které zohlední současný poměr terapeutického prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, včetně zhodnocení důsledků způsobu výdeje; toto prohlášení učiní na základě informací obsažených v souhrnné zprávě o přípravku a jakýchkoli veřejně dostupných údajů; prohlášení klinického experta obsahuje jednoznačné vyjádření k tomu, zda může být registrace přípravku prodloužena, popřípadě za jakých podmínek, včetně zdůvodnění; jestliže tato podmínka spočívá v provedení změny v souhrnu údajů o přípravku směřující k zajištění příznivého poměru prospěchu přípravku a rizika z jeho používání, lze takovou změnu uskutečnit v rámci prodloužení registrace, aniž by byla předkládána samostatná žádost o změnu v registraci,

f) jeden vzorek přípravku v každém schváleném druhu vnitřního obalu; v odůvodněných případech může ústav, jde-li o humánní přípravek, nebo veterinární ústav, jde-li o veterinární přípravek, od tohoto požadavku upustit. Předkládá se vzorek přípravku, který je uváděn do oběhu v České republice. Není-li přípravek v České republice do oběhu uváděn, předloží se také údaje uváděné na obalu podle přílohy č. 4.

§ 9

Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku

(1) Periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku podle § 52b odst. 6 zákona předkládané ústavu mají obsah a členění uvedené v příloze č. 7 této vyhlášky.

(2) Překlenující souhrnná zpráva pokrývá období, které je popsané ve více zprávách podle odstavce 1. Tato zpráva má obsah a členění jako zprávy podle odstavce 1.

(3) Zprávy podle odstavců 1 a 2 se předkládají ústavu do 60 dnů od ukončení období, které pokrývají.

(4) Zprávy podle odstavců 1 a 2 mohou být předkládány v elektronické formě.

§ 9a

Oznamování nežádoucích účinků humánního přípravku

(1) Oznámení podezření nebo výskytu nežádoucího účinku přípravku osobami, které jsou povinny podat toto oznámení podle zákona, obsahuje zejména

a) údaje o léčené osobě, a to iniciály, datum narození, věk a pohlaví, přičemž postačí sdělení alespoň jednoho z těchto údajů,

b) identifikační údaje1) oznamovatele,

c) popis nežádoucího účinku,

d) název přípravku či léčivé látky podané léčené osobě, popřípadě další údaje umožňující jejich identifikaci, podanou dávku a způsob podání.

(2) K oznamování se používá formulář, který ústav zveřejní ve svém informačním prostředku; oznámení však lze podat i jiným prokazatelným způsobem za předpokladu, že obsahuje údaje podle odstavce 1.

(3) Oznámení o nežádoucích účincích humánních přípravků, včetně doplňujících informací poskytnutých k řádnému vyhodnocení jednotlivých případů, se poskytují v anonymní podobě vzhledem k léčené osobě. O léčené osobě se sdělují údaje uvedené v odstavci 1 písm. a), na jejichž základě léčenou osobu dokáže identifikovat pouze osoba oznamující (například rok narození a iniciály). Obdržené informace umožňující přímo identifikovat léčenou osobu1) se nezpracovávají a na nosičích dat se neuchovávají.

(4) Pokud oznámení o podezření na závažný nežádoucí účinek spočívá v poskytnutí informace čerpané z odborné literatury či elektronických zdrojů informací, ustanovení odstavce 1 se nepoužije a postačuje pouze uvedení zdroje informace.

(5) Oznámená podezření na závažné nežádoucí účinky předává ústav držiteli rozhodnutí o registraci (§ 52c odst. 2 zákona) bez identifikace osoby, která oznámení učinila.

(6) Doplňování informací k oznámení nežádoucích účinků zajistí ústav nebo držitel rozhodnutí o registraci podle toho, který z nich oznámení obdržel první. V případě časové shody obdržení hlášení tak učiní po vzájemné dohodě.

(7) Povinnost podle § 52c odst. 2 zákona lze vykonat také prostřednictvím počítačové sítě vytvořené agenturou podle § 52c odst. 1 zákona. Přijetím potvrzující zprávy prostřednictvím uvedené počítačové sítě o doručení hlášení držiteli rozhodnutí o registraci se považuje tato povinnost za splněnou.

§ 10

Způsob a rozsah oznámení o použití neregistrovaného přípravku

(1) Oznámení o použití neregistrovaného přípravku podává ošetřující lékař písemně či v elektronické podobě na adresu ústavu neprodleně, nejpozději však do 7 dnů od předepsání či použití přípravku.

(2) Oznámení o použití neregistrovaného přípravku obsahuje tyto údaje:

a) název přípravku, kvalitativní a kvantitativní obsah léčivých látek v přípravku, jeho lékovou formu a velikost balení,

b) identifikaci výrobce přípravku s uvedením země výroby či identifikaci osoby odpovědné za uvedení přípravku na trh v jiné zemi než v České republice s uvedením této země,

c) identifikaci provozovatele, který přípravek dodal,

d) adresu zdravotnického zařízení, ve kterém byl přípravek předepsán či použit a jméno lékaře, který přípravek předepsal či použil,

e) identifikaci pacienta, pro kterého byl přípravek určen,

f) onemocnění, pro jehož léčbu byl přípravek předepsán či použit,

g) předpokládaný počet balení použitý pro léčbu onemocnění daného pacienta,

h) informaci o tom, zda ošetřující lékař poskytne údaje o výsledcích použití přípravku u daného pacienta osobám uvedeným v písmenu b) nebo jejich zástupcům.


§ 11

Zrušovací ustanovení

Zrušuje se vyhláška č. 289/1998 Sb., kterou se stanoví podrobnosti o registraci léčivých přípravků a rozsah zveřejňovaných údajů o povolení použití neregistrovaného léčivého přípravku.

§ 12

Účinnost

Tato vyhláška nabývá účinnosti dnem vyhlášení.


Ministr zemědělství:

Ing. Fencl v. r.

Ministr zdravotnictví:

prof. MUDr. Fišer, CSc. v. r.


Příloha č. 1 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění úplné registrační dokumentace

A. Humánní přípravky

Díl I

1. Část IA - administrativní údaje o přípravku - obsahuje zejména

a) žádost, v níž se uvede zejména

1. typ žádosti o registraci,

2. název přípravku, který v případě žádosti o registraci přípravku vyráběného v různých silách či lékových formách obsahuje údaje o síle přípravku, popřípadě lékové formě, a je-li názvem generický nebo mezinárodní nechráněný název léčivé látky, obsahuje identifikátor umožňující rozlišit přípravky různých žadatelů; v rámci jedné žádosti lze přípravek zaregistrovat pouze pod jedním názvem,

3. složení přípravku, jeho cesta podání, velikost balení a druh obalu,

4. údaj, zda žadatel navrhuje, aby pro registrovaný přípravek byl umožněn výdej bez lékařského předpisu,

b) identifikaci výrobců účastnících se výroby přípravku s informací o jejich úloze ve výrobním řetězci a jejich doklady o povolení výroby pro všechna místa výroby uvedená v žádosti, včetně potvrzení o splnění požadavků správné výrobní praxe;

c) identifikaci výrobců léčivých látek;

d) seznam států, ve kterých

1. je přípravek registrován, včetně uvedení roku registrace a registrovaného názvu; je-li přípravek registrován v členském státě Evropské unie, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, kterou byla registrace udělena,

2. je o registraci zažádáno či kde byla žádost o registraci vzata žadatelem zpět nebo registrace zamítnuta, včetně sdělení důvodů; je-li o registraci zažádáno v členském státě Evropské unie, uvede se i právní základ registrace a typ procedury, o kterou je žádáno,

3. byla registrace zrušena, pozastavena nebo znovu povolena, s uvedením důvodů;

e) seznam částí žádosti včetně výčtu stránek;

f) v případě žádosti s odkazem odvozující běh šestileté lhůty od data registrace v některém z členských států Evropské unie údaje dokládající, že přípravek je registrován v příslušném státě déle než 6 let.

2. Část IB obsahuje zejména

a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky,

c) návrhy textů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

d) kopie souhrnů údajů o přípravku schválených zahraničními kontrolními úřady.

3. Část IC obsahuje rozbory vlastností přípravku dokumentovaných v dílech II, III a IV registrační dokumentace (dále jen "zprávy expertů"). Zprávy expertů k jednotlivým dílům registrační dokumentace obsahují zejména

a) stručný profil základních vlastností přípravku,

b) souhrny údajů ve formě tabulek,

c) stručné shrnutí obsahu,

d) kritické zhodnocení obsahu příslušného dílu zahrnující posouzení úplnosti podkladů, věrohodnosti předkládaných údajů a souladu údajů s návrhem souhrnu údajů o přípravku; jsou-li výsledky předklinického a klinického hodnocení přípravku nahrazeny odkazy na údaje uváděné v odborné literatuře, musí zpráva experta obsahovat i objasnění vztahu těchto údajů k přípravku, o jehož registraci je žádáno.

Ke zprávám expertů se přikládají údaje o vzdělání a praxi a jejich autorů; zprávy se předkládají s datem a podpisem autora. Jsou-li dostupné, přikládají se zprávy o hodnocení přípravku zahraničními kontrolními úřady.

Díl II

Díl II obsahuje chemickou, farmaceutickou a biologickou dokumentaci přípravku. Všechny kontrolní metody musí být dostatečně popsané, aby bylo možné jejich provedení kontrolní laboratoří, a musí být validované; výsledky validačních studií se předloží. V případě kontrolních postupů uvedených v Českém nebo Evropském lékopise může být popis postupů nahrazen podrobným odkazem na příslušný lékopis. Pro všechny látky, přípravky a lékové formy, pro něž existují články Českého či Evropského lékopisu, se použijí ustanovení těchto článků. U výchozích surovin uvedených v Českém či Evropském lékopise lze použít jiné zkoušky než ty, které jsou v příslušném lékopise uvedeny, musí však být předložen důkaz, že jsou splněny požadavky na jakost příslušného lékopisu. V případech, kdy není výchozí surovina popsána v Českém ani v Evropském lékopise, může příslušný ústav uznat soulad s ustanoveními článku jiného lékopisu; v takových případech předloží žadatel kopii článku, v případě potřeby s jeho překladem a s validací kontrolních metod obsažených v článku. Díl II se skládá z následujících částí:

a) IIA - Složení přípravku

Uvede se úplné kvalitativní i kvantitativní složení, včetně údajů o vnitřním obalu. Při popisu složek přípravků se v případě látek uvedených v Českém nebo Evropském lékopise použije hlavní název příslušného článku. V případě ostatních látek se použije mezinárodní nechráněný název doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud tento název neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název nebo přesné vědecké označení, se popisují údaji o způsobu a zdrojích přípravy, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností. V případě barviv se použije označení mezinárodním "E" kódem. Zdůvodní se volba složek a vnitřního obalu, včetně případného nadsazení. V případě žádosti o registraci radionuklidového generátoru se uvede obecný popis systému společně s podrobným popisem složek systému, které mohou ovlivnit složení nebo jakost přípravku s dceřinným radionuklidem, a dále kvalitativní a kvantitativní údaje o eluátu nebo sublimátu.

b) IIB - Popis způsobu výroby

Uvedou se všechny stupně výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu; v případě kontinuální výroby se uvedou opatření k zajištění homogenity konečného přípravku; v případě nestandardního postupu nebo postupu, který je pro přípravek kritický, se uvedou experimentální studie validující výrobní proces. Uvede se skutečné složení a velikost výrobní šarže, včetně případného nadsazení a látek, které mohou být během výrobního procesu odstraněny.

U sterilních přípravků se uvedou podrobnosti o používaných procesech sterilizace či aseptických postupech. U biologických přípravků, jako jsou vakcíny, séra, toxiny, alergenové přípravky a krevní deriváty, se doloží, že výrobní a purifikační procesy jsou řádně validovány a je dosaženo souladu mezi jednotlivými šaržemi. U krevních derivátů se předkládá postup použitý k inaktivaci nebo odstranění specifických patogenních virů, který zaručuje nepřítomnost specifické virové kontaminace v přípravku tak, jak dovoluje stav vývoje technologie; předloží se i výsledky jeho validace. U radionuklidů se vysvětlí příslušná jaderná reakce.

c) IIC - Kontrola výchozích surovin

U každé léčivé látky se uvede popis způsobu její výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu, specifikace včetně limitů a kontrolních postupů pro danou látku. Uvedou se fyzikálně-chemické vlastnosti, které mohou ovlivnit biologickou dostupnost. Předloží se atesty 3 šarží léčivé látky, případně atest 1 šarže léčivé látky a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici. U každé pomocné látky se uvede specifikace včetně limitů a kontrolní postupy pro danou látku. Je-li použita pomocná látka, která není uvedena v Českém či Evropském lékopise a není obsažena v žádném registrovaném přípravku, uvede se také popis způsobu její výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu. Je-li použito barvivo, musí vyhovovat požadavkům zvláštního právního předpisu.5) Je-li surovina uvedena v Českém či Evropském lékopise, ale je vyráběna způsobem, který může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisném článku, tyto nečistoty se uvedou, včetně limitů a kontrolních postupů.

V případě léčivé látky, která je vyráběna osobou odlišnou od žadatele a která není popsána v Českém či Evropském lékopise nebo která je popsána v Českém či Evropském lékopise, ale je vyrobena způsobem, jenž může zanechat nečistoty neuvedené v lékopisném článku, může žadatel zajistit, aby podrobný popis způsobu výroby, včetně kontrol v průběhu výrobního procesu, byl dodán výrobcem léčivé látky přímo ústavu, u něhož byla žádost podána. Nejsou-li tyto údaje předloženy ústavu se žádostí, nepovažuje se tato žádost za úplnou.

V případě radiofarmak zahrnují výchozí suroviny ozařované terče. Pro radionuklid se uvádí jeho povaha, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, použití a měrná aktivita.

V případě surovin živočišného či lidského původu se uvedou jejich zdroje, kontroly, způsob získání a zpracování s důrazem na výrobní strategii, purifikační a inaktivační postupy s jejich validací; uvedou se veškeré kontrolní postupy v průběhu výrobního procesu určené k zajištění jakosti, bezpečnosti a souladu mezi jednotlivými šaržemi konečného přípravku; popíšou se opatření pro zajištění nepřítomnosti potenciálních patogenních agens a zvláštní opatření, týkající se prevence přenosu zvířecích spongiformních encefalopatií; u dárců lidské krve a plazmy se uvede způsob jejich výběru a vyšetření, včetně záruky, že dárce a odběrové středisko budou vždy jednoznačně identifikovatelní.

Uvedou se údaje o zkoušení vnitřního obalu, typ a úprava obalového materiálu, jeho specifikace včetně limitů a kontrolních postupů; uvedou se údaje o zkoušení aplikátoru, je-li součástí přípravku.

d) IID - Kontrolní metody pro meziprodukt

Zkoušky meziproduktu jsou nezbytné pro ověření shody přípravku se složením, pokud zkoušení konečného přípravku výjimečně nezahrnuje stanovení obsahu všech léčivých látek, nebo pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je látka definována svým způsobem přípravy.

e) IIE - Kontrolní metody pro konečný přípravek

Uvede se specifikace přípravku platná pro propouštění z výroby včetně limitů a kontrolních postupů. U zkoušek, které se neprovádějí rutinně u každé šarže, se uvede jejich četnost. Podle typu přípravku se ke kontrole použijí zejména zkoušky organoleptických a fyzikálně-chemických vlastností, disoluce, zkoušky na čistotu, zkoušky totožnosti a stanovení obsahu, případně biologické účinnosti léčivé látky či látek. V případě přítomnosti konzervačních látek a jiných pomocných látek, které mohou ovlivnit fyziologické funkce či biologickou dostupnost léčivé látky, se vymezí limity pro jejich obsah a uvedou zkoušky pro ověření jejich totožnosti a stanovení obsahu. Dále se podle typu přípravku uvede zejména zkouška mikrobiologické jakosti, zkouška na bakteriální endotoxiny a pyrogenní látky. Předloží se atesty 3 šarží přípravku, případně atest 1 šarže přípravku a příslib dodání atestů dalších 2 šarží, jakmile budou k dispozici; atesty musí být předloženy pro všechna místa výroby uvedená v žádosti.

U radiofarmak se popíše radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita. V případě generátorů se uvedou podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. V případě kitů pro přípravu radiofarmak se zařadí zkoušky účinku přípravku po radioaktivním značení a uvede se materiál podstatný pro radioaktivní značení, včetně jeho stanovení obsahu.

Pro veškeré kontroly biologických přípravků, jako jsou vakcíny, séra, toxiny, alergenové přípravky a krevní deriváty, které nejsou uvedené v Českém ani v Evropském lékopise se použijí postupy a kritéria přijatelnosti zveřejněné jako doporučení Světové zdravotnické organizace.

f) IIF - Stabilitní studie

Doloží se údaje o stabilitě léčivé látky či látek.

Uvede se specifikace přípravku platná během doby jeho použitelnosti včetně limitů a kontrolních postupů, použitých pro stanovení doby použitelnosti a doporučených podmínek uchovávání. Specifikace zahrnuje limity pro rozkladné produkty, jejichž zdůvodnění se zakládá na požadavcích bezpečnosti a účinnosti. Předloží se výsledky analýz dokládající navrženou dobu použitelnosti za doporučených podmínek uchovávání.

g) IIG - Bioekvivalence, popřípadě biologická dostupnost

Uvedou se údaje o hodnocení biologické dostupnosti ve všech případech, kdy je to potřebné; pokud jsou tyto údaje uvedeny v dílu IV, uvede se odkaz. Bioekvivalence se doloží u přípravků v zásadě podobných, pokud není jejich zásadní podobnost s jiným přípravkem doložena jiným způsobem.

h) IIH - Údaje o posouzení rizika pro životní prostředí u přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy

i) IIQ - Další údaje

j) IIV - Dokumentace dokládající bezpečnost z hlediska přenosu virů, včetně výsledků validačních studií odstranění nebo inaktivace virů, jde-li o přípravky obsahující složky biologického původu.

Díl III

Díl III obsahuje farmakologicko-toxikologickou dokumentaci přípravku, uvádějící možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí, přičemž jsou tyto účinky hodnoceny ve vztahu k příslušným patologickým stavům. Dále se uvedou farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. U přípravků pro topické použití se vyhodnotí systémová absorpce a místní snášenlivost. U biologických přípravků se zejména posoudí důsledky vyvolání tvorby protilátek. U radiofarmak se doloží orgánová či tkáňová expozice radiaci. Pokud je použita v přípravku nová pomocná látka, musí být hodnoceny její toxikologické a farmakokinetické vlastnosti. Pokud existuje možnost významného rozkladu přípravku během jeho uchovávání, musí být zváženy toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.

Všechny studie bezpečnosti, jejichž výsledky jsou předloženy, musí být provedeny v souladu s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.6) U každé studie provedené na zvířatech se kromě přehledného uvedení výsledků uvede zejména použitý druh zvířat, jejich pohlaví, věk, hmotnost, způsob ustájení a krmivo a vymezí se ve studii použitý přípravek. Díl III se skládá z následujících částí

a) IIIA - Toxicita, která obsahuje studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání

Předloží se studie po jednorázovém podání provedené nejméně na dvou druzích savců při podání nejméně dvěma cestami, z nichž jedna je navržena pro použití u lidí. Zkoušky se provedou tak, aby se odhalily příznaky akutní toxicity a pokud možno vyhodnotila příčina smrti pokusných zvířat. Trvání zkoušek je nejméně 7 dnů, přičemž zkoušky zpravidla trvají 14 dnů. V případě kombinace léčivých látek se studie provedou tak, aby se prověřilo, zda nedochází ke zvýšení toxicity nebo zda se objeví nové toxické účinky.

Předloží se studie po opakovaných dávkách provedené nejméně na dvou druzích savců, z nichž u jednoho druhu nesmí jít o hlodavce. Zkoušky se provedou tak, aby odhalily jakékoli fyziologické nebo patologické změny vyvolané opakovaným podáváním hodnocené léčivé látky nebo kombinace léčivých látek a aby bylo možné stanovit, jak tyto změny souvisí s dávkováním. Nejvyšší dávka se volí tak, aby se projevily škodlivé účinky. Trvání zkoušek se volí tak, aby bylo přiměřené předpokládanému klinickému použití, přičemž zpravidla trvají 3 až 6 měsíců.

b) IIIB - Ovlivnění reprodukčních funkcí

Výsledky zkoušek se předloží, jestliže výsledky jiných zkoušek naznačily škodlivé účinky na potomstvo nebo poškození samčích či samičích reprodukčních funkcí.

c) IIIC - Embryotoxicita, fetotoxicita a perinatální toxicita

V případě, že přípravek nebude používán ženami, které mohou otěhotnět, nebo pokud existují jiné závažné důvody, lze výsledky těchto zkoušek nahradit řádným zdůvodněním.

d) IIID - Mutagenní potenciál in vitro a in vivo

Předložení výsledků těchto zkoušek je nezbytné pro každou novou léčivou látku.

e) IIIE - Kancerogenita

f) IIIF - Farmakodynamika

Popíše se farmakodynamické působení, na němž je založeno doporučené léčebné použití, a obecná farmakologická charakteristika léčivé látky se zvláštním zřetelem na nežádoucí účinky a interakce.

g) IIIG - Farmakokinetika

Uvedou se výsledky studií absorpce, distribuce, biotransformace a eliminace látky provedené pomocí fyzikálních, chemických nebo biologických metod, včetně sledování farmakodynamického působení látky. Uvedou se výsledky hodnocení farmakokinetiky po jednorázovém podání a po opakovaném podávání, distribuce u nebřezích i březích zvířat a biotransformace.

Informace o distribuci a eliminaci (vylučování a biotransformaci) jsou nezbytné v případech, ve kterých se o takové údaje opírá stanovení dávkování u lidí, v případě chemoterapeutických látek (např. antibiotik) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než farmakodynamických účincích (např. diagnostika). Farmakokinetické hodnocení nových léčivých látek je nezbytné. V případě nové kombinace známých látek, nemusí být výsledky farmakokinetických studií kombinace předloženy, pokud je to zdůvodněno zkouškami toxicity a klinickým hodnocením.

h) IIIH - Místní snášenlivost

Výsledky studií místní snášenlivosti musí umožnit odlišit toxikologické a farmakodynamické účinky od mechanických účinků podání a od fyzikálně chemického působení přípravku.

i) IIIQ - Další údaje

j) IIIR - Ekotoxicita, včetně posouzení rizika pro životní prostředí.

k) Dobře zavedené léčebné použití

K doložení, že složka či složky přípravku mají dobře zavedené léčebné použití s přijatelnou úrovní bezpečnosti podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona, se použijí tato zvláštní pravidla:

1. Faktory, které se berou v úvahu při určení "dobře zavedeného léčebného použití" složek přípravků, jsou doba, po kterou je látka používána, kvantitativní aspekty používání látky, stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a soulad vědeckých hodnocení. Pro určení "dobře zavedeného léčebného použití" různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro určení "dobře zavedeného léčebného použití" složky přípravku není kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky v přípravku v České republice nebo v členských státech Evropské unie.

2. Dokumentace předložená žadatelem doloží všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a zahrnuje nebo se odkazuje na přehled příslušné literatury s přihlédnutím ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, zejména srovnávacích epidemiologických studií. Veškerá dokumentace jak příznivá, tak nepříznivá se předloží.

3. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím informacím a zdůvodní se, proč může být potvrzeno prokázání přijatelné úrovně bezpečnosti, i když chybí některé studie.

4. Zpráva experta vysvětluje závažnost všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Zváží se, jestli může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému má být udělena registrace, navzdory existujícím rozdílům.

5. Zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh jsou zvláště důležité a žadatelé je zohlední v předložené dokumentaci.

Díl IV

1. Díl IV obsahuje klinickou dokumentaci přípravku a skládá se z následujících částí

a) IVA - Klinická farmakologie

Uvedou se údaje o farmakodynamice, přičemž se doloží zejména vztah dávky a účinku, dávkování a pokud je to možné, mechanismus účinku.

Uvedou se údaje o farmakokinetice, přičemž se uvádějí poznatky získané u zdravých a nemocných osob a u zvláštních skupin pacientů, popřípadě při specifických patologických stavech s uvedením charakteristik absorpce, distribuce, metabolismu a eliminace. Pokud se terapeutická dávka blíží toxické dávce nebo pokud předchozí zkoušky odhalily anomálie, které se mohou vztahovat k farmakokinetickým vlastnostem, jako je variabilní absorpce, nebo v dalších případech, kdy je to potřebné, doloží se výsledky hodnocení biologické dostupnosti. Jestliže se předpokládá podávání přípravku současně s dalšími přípravky, uvedou se údaje o studiích s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku. V rámci údajů o interakcích se zejména uvedou farmakodynamické a farmakokinetické interakce mezi látkou a jinými přípravky či látkami, jako jsou alkohol, kofein, tabák nebo nikotin, u nichž je pravděpodobné, že budou užity současně. Pokud jsou takové interakce pravděpodobné, popíší se a zhodnotí, a to zejména z hlediska klinické závažnosti a vztahu k údajům o interakcích v souhrnu údajů o přípravku.

b) IVB - Klinická zkušenost

Údaje se člení na výsledky klinických hodnocení, zkušenost z poregistračního použití, včetně zaznamenaných nežádoucích účinků a počtu exponovaných osob, zprávy o bezpečnosti přípravku, které jsou k dispozici, informace o probíhajících a nedokončených klinických studiích a jiné případné údaje, včetně zveřejněných zkušeností s použitím přípravku.

c) IVQ - Další údaje

d) Dobře zavedené léčebné použití

K doložení, že složka či složky přípravku mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností podle § 24 odst. 6 písm. b) zákona, se použijí tato zvláštní pravidla:

1. Faktory, které se berou v úvahu při určení "dobře zavedeného léčebného použití" složek přípravků, jsou doba, po kterou je látka používána, kvantitativní aspekty používání látky, stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a soulad vědeckých hodnocení. Pro určení "dobře zavedeného léčebného použití" různých látek mohou být nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro určení "dobře zavedeného léčebného použití" složky přípravku není kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako přípravku v České republice nebo v členských státech Evropské unie.

2. Dokumentace předložená žadatelem doloží všechny aspekty hodnocení účinnosti, zahrnuje nebo se odkazuje na přehled příslušné literatury s přihlédnutím ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, zejména srovnávacích epidemiologických studií. Veškerá dokumentace jak příznivá, tak nepříznivá se předloží.

3. Zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím informacím a zdůvodní se, proč může být potvrzeno prokázání účinnosti, i když chybí některé studie.

4. Zpráva experta vysvětluje závažnost všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Zváží se, jestli může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému má být udělena registrace, navzdory existujícím rozdílům.

5. Zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh jsou zvláště důležité a žadatelé je zohlední v předložené dokumentaci.

2. Výsledky klinických hodnocení provedených na pacientech či zdravých dobrovolnících se předkládají za účelem doložení účinků nebo zjištění nežádoucích účinků a farmakokinetických vlastností a za účelem doložení účinnosti a bezpečnosti přípravku. Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.7) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta k dílu IV zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.7)

Pokud je použití přípravku vázáno na výjimečné okolnosti v případech, že indikace, pro něž je daný přípravek určen, se vyskytují velmi zřídka či za současného stavu vědeckého poznání, nemohou být úplné údaje poskytnuty nebo získání takových údajů by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky, může žadatel doložení některých údajů o klinické účinnosti a bezpečnosti nahradit programem studií, jehož výsledky vytvoří základ pro hodnocení poměru rizika ku prospěchu u přípravku.

Jestliže některá část dokumentace není začleněna, uvede se na příslušném místě zdůvodnění.

B. Veterinární přípravky

(1) Požadavky na veterinární přípravky (neplatí pro imunobiologické veterinární přípravky).

(3) K doložení, že složka či složky veterinárních přípravků, nejde-li o složky imunologických veterinárních přípravků, u kterých se dobře zavedené léčebné použití neuplatní, mají dobře zavedené léčebné použití s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti, se použijí tato pravidla:

a) doloží se doba, po kterou je složka či složky, které obsahuje veterinární přípravek, používány při poskytování veterinární péče, přičemž tato doba nezbytná pro doložení dobře zavedeného léčebného použití je obvykle alespoň deset roků od prvního systematického a dokumentovaného používání složky na území České republiky či členských států Evropské unie,

b) doloží se veškeré aspekty bezpečnosti a účinnosti složky či složek pro všechny cílové druhy zvířat podle odstavce 1 formou odkazů na odbornou literaturu, popřípadě doplněnými studiemi či hodnoceními provedenými žadatelem; předloží se veškeré dostupné příznivé i nepříznivé údaje,

c) zvláštní pozornost se věnuje jakýmkoliv chybějícím údajům a předloží se zdůvodnění, že je doložena účinnost či přijatelná úroveň bezpečnosti pro jednotlivé cílové druhy zvířat, i když chybí některé údaje,

d) zpráva experta zdůvodní závažnost a využitelnost všech předložených údajů, včetně údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh; zváží se, zda přípravek, pro který existují údaje v odborné literatuře, může být navzdory existujícím rozdílům považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace,

e) v předložené dokumentaci se dále zohledňují zkušenosti s jinými přípravky obsahujícími stejné složky po uvedení na trh.

(4) K žádosti o zjednodušenou registraci homeopatických veterinárních přípravků se předkládá

a) administrativní údaje, obsahující

1. název přípravku,

2. název základní látky či látek s uvedením vědeckého názvu nebo lékopisného názvu základní látky,

3. stupeň ředění,

4. způsob a cesta podání,

5. cílové druhy zvířat,

6. velikost balení, druh obalu,

7. jméno nebo název a adresa žadatele, spolu se jménem nebo názvem a adresou výrobce či výrobců a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce základní látky či látek a popřípadě distributora),

8. počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků,

9. dokument, kterým se dokládá, že výrobce je držitelem povolení k výrobě veterinárních přípravků, a

10. seznam zemí, kde je přípravek zaregistrován nebo kde je o jeho registraci žádáno, včetně kopií veškerých rozhodnutí o registraci či jiných povoleních k uvádění na trh, a seznam zemí, kde byla žádost o registraci přípravku zamítnuta či zrušena z důvodu bezpečnosti přípravku,

11. jeden nebo více vzorků nebo návrh prodejního obalu přípravku,

b) dokumentace obsahující údaje o způsobu výroby a kontroly základní látky či látek a dokládající údaje o homeopatické povaze základní látky či látek s odkazem na odbornou literaturu; v případě homeopatických imunologických veterinárních přípravků obsahujících látky biologického původu se dále uvede popis opatření k zajištění nepřítomnosti patogenních organismů v přípravku,

c) výrobní a kontrolní dokumentace pro každou lékovou formu a popis způsobu ředění a potenciace,

d) údaje prokazující stabilitu přípravku.

Díl I

IA: Administrativní údaje

1. Název přípravku spolu s uvedením názvu léčivé látky (látek), včetně síly a lékové formy.

2. Způsob a cesta podání, velikost balení a druh obalu.

3. Jméno a adresa žadatele, spolu se jménem a adresou výrobce (výrobců) a míst, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce (výrobců) účinné látky/látek) a pokud je to na místě, jméno a adresa dovozce.

4. Počet a označení jednotlivých svazků dokumentace, charakteristika předložených vzorků.

5. Přílohou této části je dokument, kterým se dokládá, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě příslušného veterinárního přípravku, včetně seznamu zemí, kde byl přípravek zaregistrován, všechna schválená SPC a seznam zemí, kde je o registraci žádáno.

IB: Souhrn údajů o přípravku, obaly a příbalová informace

V této části žadatel předkládá:

a) návrh souhrnu údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) jeden nebo více vzorků přípravků, nebo návrhy textů a údajů umístěných na vnitřním a vnějším obalu podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

IC: Expertní zprávy

a) Expertní zprávy musí být vypracovány k analytické dokumentaci, farmakologicko-toxikologické dokumentaci, dokumentaci týkající se reziduí a ke klinické dokumentaci.

b) Expertní zprávy obsahují kritické hodnocení jednotlivých testů a zkoušek, které byly provedeny v souladu se zákonem a prováděcími předpisy a poukazují na všechny údaje, které jsou významné z hlediska hodnocení registrační dokumentace.

c) Experti uvádí svá stanoviska k tomu, zda byla jakost, bezpečnost a účinnost příslušného přípravku zajištěna dostatečně. Pro tyto účely nedostačuje samotný souhrn faktů.

d) Všechny důležité údaje musí být shrnuty v příloze k expertní zprávě, nejlépe ve formě tabulek či v grafické formě; expertní zpráva i tento souhrn musí obsahovat přesné odkazy na informace obsažené v hlavní dokumentaci.

e) Expertní zprávy musí být vypracovány přiměřeně kvalifikovanými odborníky s dostatečnými praktickými zkušenostmi; expertní zprávy jsou podepsány příslušným expertem a jsou datovány; přílohou k expertní zprávě je krátká informace o vzdělání, včetně postgraduálních školení a odborné praxi; na závěr musí být uveden profesní vztah experta a žadatele.

Díl II

Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení veterinárních přípravků

Všechny předkládané zkušební metody musí odpovídat aktuálnímu stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validačních zkoušek jsou součástí registrační dokumentace. Všechny zkušební metody musí být popsány dostatečně podrobně, aby bylo možné jejich provedení v kontrolní laboratoři. Dostatečně podrobně je dále uveden popis veškerého speciálního zařízení a vybavení, doplněný popřípadě i schématem. Dále se předkládá složení laboratorních reagencií, v odůvodněných případech s uvedením způsobu jejich přípravy. V případě zkoušek uvedených v lékopise, je tento popis nahrazen podrobným odkazem na příslušný lékopis. Názvy látek se uvádí jako mezinárodní nechráněné názvy doporučené Světovou zdravotnickou organizací.

IIA: Údaje o složení přípravku

1. Kvalitativní údaje

2. Kvantitativní údaje

IIB: Popis způsobu výroby

IIC: Kontrola výchozích surovin

1. Výchozí suroviny uvedené v lékopise

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

3. Fyzikálně - chemické charakteristiky ovlivňující biologickou dostupnost

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IID: Kontrolní zkoušky prováděné na meziproduktech

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku

1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

2. Identifikace a stanovení léčivé látky (látek)

3. Identifikace a stanovení pomocných látek

4. Zkoušky bezpečnosti

IIF: Stabilitní studie

Díl III

Zkoušení bezpečnosti a reziduí

IIIA: Zkoušení bezpečnosti

1. Úvod

Dokumentace týkající se bezpečnosti musí prokázat možnou toxicitu přípravku a veškeré nebezpečné nebo nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout za navrhovaných podmínek podávání přípravku zvířatům; tyto účinky musí být hodnoceny s ohledem na závažnost příslušného patologického stavu, možné škodlivé účinky reziduí veterinárního přípravku v potravinách získaných od léčených zvířat a potíže, které tato rezidua mohou představovat pro průmyslové zpracování potravin, možná rizika, která mohou vznikat z vystavení osob přípravku, například při jeho podávání zvířatům a možná rizika plynoucí z používání přípravku pro životní prostředí.

Všechny výsledky musí být spolehlivé a obecně platné. Vždy, když je to na místě, používají se při přípravě experimentálních metod a při hodnocení výsledků matematické a statistické postupy.

Osoby provádějící klinické zkoušení musí dále obdržet informaci o léčebném potenciálu přípravku a o rizicích, která jsou spojena s jeho používáním; v některých případech může být nezbytné sledovat metabolity původní látky, pokud tyto metabolity představují významná rezidua.

Pro pomocnou látku použitou ve složení poprvé platí stejná pravidla jako pro léčivou látku.

2. Farmakologie

Uvádějí se farmakologické údaje důležité pro pochopení toxikologických účinků přípravku.

3. Toxikologie

3.1 Toxicita po jednorázovém podání

3.2 Toxicita po opakovaném podání

3.3 Snášenlivost u cílových druhů

3.4 Reprodukční toxicita včetně teratogenity

3.4.1 Studie o účincích na reprodukci

3.4.2 Studie embryotoxických/fetotoxických účinků včetně teratogenních účinků

3.5 Mutagenní potenciál

3.6 Karcinogenita

3.7 Výjimky

U přípravků určených k místnímu podání, u nichž je systémová absorpce zanedbatelná není nutné zkoušky reprodukční toxicity a zkoušky karcinogenity provádět, za předpokladu, že neexistuje předpoklad, že za stanovených podmínek bude docházet k perorálnímu příjmu přípravku zvířaty a že přípravek nezanechává rezidua v potravinách získaných od léčených zvířat.

4. Další údaje

4.1 Imunotoxicita

4.2 Mikrobiologické vlastnosti reziduí

4.2.1. Potenciální účinky na mikroflóru zažívacího ústrojí člověka

4.2.2. Možné účinky na mikroorganismy použité při zpracování potravin

4.3 Sledování u lidí

5. Ekotoxicita

Účelem studia ekotoxicity veterinárního přípravku je zhodnotit možné škodlivé účinky, které vznikají v důsledku používání přípravku pro životní prostředí a stanovit veškerá předběžná opatření, která je potřeba přijmout k omezení těchto rizik.

Studie se v rámci zkoušení bezpečnosti předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

a) úvod, ve kterém je definován předmět včetně veškerých užitečných literárních odkazů,

b) podrobnou identifikaci příslušné látky, včetně:

- mezinárodního nechráněného názvu doporučeného Světovou zdravotnickou organizací,

- názvu dle Mezinárodní unie čisté a aplikované chemie (IUPAC),

- čísla CAS (Chemical abstract service),

- terapeutické a farmakologické klasifikace,

- synonym a zkratek,

- strukturálního vzorce,

- molekulárního vzorce,

- stupně čistoty,

- kvalitativního a kvantitativního obsahu nečistot,

- popisu fyzikálně chemických vlastností,

- bodu tání,

- bodu varu,

- tenze par,

- rozpustnosti ve vodě a organických rozpouštědlech vyjádřenou v g/l s uvedením teploty,

- hustoty,

- spektra refrakce, rotace atd.,

c) podrobný experimentální protokol ve kterém se uvedou důvody, proč nebyly předloženy některé z výše uvedených zkoušek, a dále popis metod, použité přístroje, zařízení a materiály, podrobnosti o druzích, plemenech nebo liniích zvířat, o původu zvířat, o jejich počtech a o podmínkách za jakých byla ustájena a krmena a dále údaj, zda se jedná o zvířata prostá specifikovaných patogenů (SPF), &

d) veškeré získané výsledky ať příznivé či nepříznivé; původní údaje musí být popsány dostatečně, aby umožnily kritické hodnocení výsledků nezávislé na jejich interpretaci autorem; na vysvětlení mohou být výsledky provázeny ilustracemi,

e) statistickou analýzu výsledků,

f) objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům o bezpečnosti látky, o jejím prahu bezpečnosti u laboratorních a cílových zvířat a o možných vedlejších účincích v rozsahu používání této látky a při stanoveném dávkování a o všech inkompatibilitách, které přicházejí v úvahu,

g) podrobný popis a diskusi o výsledcích studie bezpečnosti reziduí v živočišných produktech a význam této studie pro hodnocení možných rizik, která rezidua představují pro člověka; na tuto diskusi musí navazovat návrhy, kterými je zajištěno, že veškeré nebezpečí pro člověka je eliminováno; tyto návrhy jsou vypracovány na základě využití mezinárodně uznávaných hodnotících kritérií jako zejména: NOEL u zvířat, volbou bezpečnostního faktoru a přijatelné denní dávky (ADI),

h) vyčerpávající diskusi o veškerých rizicích pro osoby, které připravují přípravek nebo ho podávají zvířatům, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

i) vyčerpávající diskusi o možných rizicích, která může představovat používání veterinárního přípravku v praxi pro životní prostředí, následovanou návrhy k omezení stanovených rizik,

j) veškeré informace nezbytné k vyčerpávajícímu seznámení osoby provádějící klinické hodnocení s prospěšnými vlastnostmi přípravku; tyto informace jsou doplněny pozorovanými vedlejšími účinky a možnou léčbou akutních toxických reakcí u zvířat, kterým má být přípravek podáván,

k) závěrečnou expertní zprávu, která uvádí podrobnou kritickou analýzu výše zmíněných informací v souladu se současným stavem vědeckého poznání v době, kdy je podávána žádost o registraci včetně podrobného shrnutí všech výsledků příslušných zkoušek bezpečnosti přípravku a přesných odkazů na odbornou literaturu.

IIIB: Zkoušení reziduí

1. Úvod

Pro účely této vyhlášky se rezidui rozumí veškeré látky obsažené v přípravku nebo jejich metabolity, které zůstávají v mase nebo v dalších potravinách pocházejících ze zvířat, kterým byl příslušný přípravek podán.

Účelem studia reziduí je stanovení, zda v potravinách získaných od léčených zvířat přetrvávají rezidua, pokud ano, za jakých podmínek a v jakém rozsahu, a zajištění údajů pro stanovení přiměřených ochranných lhůt tak, aby nevzniklo žádné riziko pro zdraví lidí a potíže při průmyslovém zpracování potravin.

2. Metabolismus a kinetika reziduí

2.1 Farmakokinetika (absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování)

2.2 Deplece reziduí

3. Rutinní analytické metody pro zjišťování obsahu reziduí

Studie se v rámci zkoušení reziduí předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

a) úvod, kterým se stanoví předmět, včetně veškerých využitelných literárních odkazů,

b) podrobné určení přípravku, včetně:

- složení,

- čistoty,

- čísla šarže,

- vztahu k finálnímu přípravku,

- specifické aktivity čistoty záření v případě látek značených radioizotopy,

- umístění značených atomů v molekule,

c) podrobný experimentální protokol, kterým se zdůvodňuje, proč některé výše uvedené zkoušky nejsou v dokumentaci uvedeny, a ve kterém je uveden popis metod, použité zařízení a materiály, podrobnosti o druhu, plemeni nebo linii zvířat, informace o původu zvířat, počtech zvířat a podmínkách, za jakých jsou zvířata ustájena a krmena,

d) veškeré získané výsledky a to příznivé či nepříznivé; prvotní údaje musí být dostatečně podrobně popsány tak, aby umožnily kritické hodnocení nezávislé na interpretaci autora,

e) výsledky mohou doprovázet schémata,

f) statistickou analýzu získaných výsledků, pokud je součástí zkoušení a variabilitu získaných dat,

g) objektivní diskusi o získaných výsledcích, kterou následují návrhy na maximální limity reziduí pro jednotlivé farmakologicky aktivní látky obsažené v přípravku, s uvedením indikátorového rezidua a příslušných cílových tkání a návrhy, které se týkají ochranných lhůt, které zajistí, že v potravinách získaných od zvířat, kterým byl přípravek podán, nejsou rezidua, která by mohla představovat riziko pro spotřebitele těchto potravin,

h) závěrečnou expertní zprávu, která představuje podrobnou kritickou analýzu výše uvedených informací v souladu s aktuálním stavem vědeckého poznání v době, kdy je žádost o registraci přípravku předkládána, včetně podrobného shrnutí výsledků zkoušení reziduí a přesných odkazů na odbornou literaturu.

Díl IV

Předklinické a klinické hodnocení

Kapitola I

Požadavky na předklinické hodnocení

Předklinické studie se provádějí za účelem stanovení farmakologické aktivity a snášenlivosti přípravku.

A: Farmakologie

A.1 Farmakodynamika

A.2 Farmakokinetika

A.2.1 Absorpce, distribuce, biotransformace, vylučování, včetně biologické dostupnosti/bioekvivalence

B: Snášenlivost u cílových druhů zvířat

C: Rezistence

Kapitola II

Požadavky na klinické hodnocení

Obecné zásady

Cílem klinického hodnocení je průkaz, respektive doložení účinků veterinárního přípravku po podání doporučené dávky, vymezení indikací a kontraindikací tohoto přípravku dle druhu zvířat, věku, plemene a pohlaví, stanovení návodu k použití, stanovení veškerých vedlejších účinků, které může přípravek působit a průkaz bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku za běžných podmínek použití.

Provádění klinického hodnocení

Předkládané klinické údaje musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska, zda přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Předkládají se výsledky všech klinických hodnocení, jak příznivé, tak nepříznivé. Předkládají se výsledky studií, prováděných v souladu s ustanoveními týkajícími se správné klinické praxe uvedenými ve zvláštním předpisu.7) V případě předložení výsledků studie provedené před uplatněním požadavků správné klinické praxe se ve zprávě experta zdůvodní, proč studie neodpovídá těmto požadavkům a uvede se v jakém ohledu. Výsledky klinických hodnocení se předkládají ve formě souhrnných zpráv podle zvláštního předpisu.7)

Kapitola III

Údaje a dokumenty

Studie se v rámci předklinického a klinického hodnocení předkládají ve formě souhrnných zpráv, které obsahují zejména:

1. Záznamy o předklinickém hodnocení

Pokud je to možné, musí být předloženy výsledky

a) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické účinky,

b) zkoušek, pomocí nichž se prokazují farmakologické mechanismy, které vedou k léčebným účinkům,

c) zkoušek, pomocí nichž se prokazují hlavní farmakokinetické procesy.

Pokud se v průběhu provádění zkoušek vyskytnou neočekávané výsledky, musí o tom být vypracován podrobný záznam.

Dále se v případě všech předklinických studií předkládají tyto údaje:

a) shrnutí,

b) podrobný experimentální protokol s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o zvířatech zařazených do studií (věk, hmotnost, pohlaví, počet, plemeno nebo linie, označení zvířat), podávaná dávka přípravku, cesta podání a schéma podávání přípravku,

c) statistická analýza výsledků pokud je součástí zkoušek,

d) objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem je závěr týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

Pokud některé údaje chybějí musí žadatel předložit důvody proč tomu tak je.

2.1 Záznamy o klinických hodnoceních

Veškeré údaje předkládají jednotliví zkoušející v případě individuálního podávání přípravku na individuálních záznamových arších a v případě hromadného podávání přípravku na hromadných záznamových arších.

Předkládané údaje musí mít následující formu:

a) jméno, adresa, funkce a kvalifikace pověřeného zkoušejícího,

b) místo a datum provedení zkoušky; jméno a adresa majitele zvířat,

c) podrobnosti o protokolu zkoušky s uvedením popisu použitých metod, včetně metod náhodného výběru a zaslepení, podrobnosti o cestě podání, schématu podávání, dávce, označení zvířat zařazených do zkoušení, podrobnosti o druhu zvířat, jejich plemeni nebo linii, věku, hmotnosti, pohlaví, fyziologickém stavu,

d) způsob chovu, výživy a krmení, včetně složení krmiva a povahy a množství doplňkových látek všech obsažených v krmivu,

e) anamnéza případu (co možná nejpodrobnější), výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

f) diagnóza a způsob jejího stanovení,

g) symptomy a závažnost onemocnění, pokud je to možné dle konvenčních kritérií,

h) přesná identifikace složení přípravku použitého v rámci zkoušení,

i) dávkování přípravku, způsob, cesta a frekvence podání a ochranná opatření přijímaná při podávání přípravku,

j) délka trvání léčby a délka období následného sledování,

k) veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (jiných než těch, které jsou sledovány), které byly při zkoušení podávány před zahájením podávání zkoušeného přípravku nebo které byly podávány současně se zkoušeným přípravkem; v případě současného podávání se uvedou veškeré pozorované interakce,

l) všechny výsledky klinických hodnocení (včetně nepříznivých či negativních výsledků) s úplným uvedením klinických zjištění a objektivních výsledků stanovení aktivity (laboratorní analýzy, fyziologické zkoušky), které jsou nezbytné pro hodnocení používání přípravku; dále musí být specifikovány použité techniky a musí být uveden vysvětlující komentář k rozdílům mezi získanými výsledky; průkaz farmakodynamického účinku u zvířat sám o sobě nedostačuje k předložení tvrzení o terapeutickém účinku,

m) všechny podrobnosti o veškerých nepředpokládaných účincích, bez ohledu na jejich škodlivost či prospěšnost a o všech opatřeních, která byla přijata na základě výskytu těchto účinků; pokud je to možné provede se v tomto případě vyšetření příčinného vztahu,

n) vliv na užitkovost zvířat (například snášku vajec, produkci mléka, hmotnostní přírůstky, reprodukční funkce),

o) vliv na kvalitu potravin, které pocházejí ze zvířat, kterým byl přípravek podáván; tento údaj se předkládá zejména v případě, že přípravek má být používán jako stimulátor užitkovosti,

p) závěr; v případě individuálního podávání závěr týkající se individuálních případů, v případě hromadného podávání závěr týkající se každého případu hromadného podávání přípravku.

Pokud nejsou některé údaje uvedené v písmenech a) až p) uvedeny, musí žadatel předložit řádné zdůvodnění.

Žadatel zajistí, že původní údaje a dokumenty, na jejichž základě předložil veterinárnímu ústavu registrační dokumentaci budou uchovány a na požádání předloženy veterinárnímu ústavu po dobu nejméně 5 let poté, kdy již příslušný přípravek není zaregistrován.

2.2 Shrnutí a závěry klinických hodnocení

V případě každého klinického hodnocení musí být klinická hodnocení shrnuta do stručného přehledu provedených zkoušek a výsledků, které byly v rámci těchto hodnocení získány a uvádí se zejména:

a) počet zvířat v kontrolních skupinách, počet zvířat, kterým byl podáván přípravek bez ohledu na to, zda se jednalo o individuální podání či hromadné podání s uvedením druhu, plemene nebo linie, věku a pohlaví zvířat,

b) počet zvířat vyřazených předčasně z průběhu zkoušení a důvody, proč byla zvířata vyřazena,

c) v případě zvířat zařazených do kontrolních skupin údaj o tom, zda:

- jim nebyl podáván žádný přípravek,

- jim bylo podáváno placebo,

- jim byl podáván jiný registrovaný veterinární přípravek, u něhož je známa účinnost,

- jim byla podávána zkoušená léčivá látka obsažená v přípravku o jiném složení popřípadě zda byla podávána jinou cestou podání,

d) frekvence pozorovaných vedlejších účinků,

e) sledování vlivu na užitkovost (například vliv na snášku, produkci mléka, reprodukční parametry, kvalitu potravin),

f) podrobnosti o zvířatech zařazených do klinického hodnocení, u nichž existuje větší riziko v důsledku jejich věku, způsobu jejich chovu popřípadě způsobu výživy a krmení nebo s ohledem na způsob jejich využívání, a dále podrobnosti o zvířatech, jejichž fyziologický nebo patologický stav vyžaduje zvláštní ohled,

g) statistické hodnocení výsledků, pokud je součástí hodnocení,

h) závěrečná expertní zpráva.

(5) Požadavky na veterinární imunobiologické přípravky.

Díl I

IA: Administrativní údaje

Veterinární imunobiologické přípravky, o jejichž registraci je žádáno musí být identifikovány názvem přípravku a názvem léčivých látek, včetně uvedení síly a lékové formy, způsobu a cesty podání a popisem finálního balení přípravku.

Musí být uvedeno místo trvalého pobytu žadatele, včetně firmy výrobce a místa výroby, popřípadě všechna místa, kde probíhají jednotlivé výrobní fáze (včetně výrobce finálního přípravku a výrobce(-ů) léčivé látky (látek) a popřípadě firma a sídlo dovozce.

Žadatel uvádí počet a označení jednotlivých částí dokumentace, které jsou předkládány na základě žádosti o registraci a dále uvádí jaké předkládá vzorky.

Přílohou administrativních údajů jsou kopie dokumentu, který je dokladem o tom, že výrobce vlastní platné povolení k výrobě veterinárních imunobiologických přípravků (včetně krátké charakteristiky místa výroby). Dále se uvádí seznam organismů, se kterými se manipuluje v prostorách, kde probíhá výroba příslušného přípravku.

Žadatel dále předkládá seznam zemí, ve kterých je přípravek zaregistrován, kopie schválených souhrnů údajů o přípravku a dále seznam zemí, ve kterých byla podána žádost o registraci přípravku.

IB: Souhrn údajů o přípravku

V této části žadatel:

a) předkládá návrh na souhrn údajů o přípravku podle přílohy č. 2 této vyhlášky,

b) jeden nebo více vzorků, popřípadě vzorků obalů finálního balení přípravku podle přílohy č. 4 této vyhlášky,

c) návrh příbalové informace podle přílohy č. 3 této vyhlášky.

IC: Zprávy expertů

Expertní zprávy musí být vypracovány pro všechny aspekty registrační dokumentace.

Každá expertní zpráva sestává z kritického hodnocení různých zkoušek a hodnocení, které byly provedeny v souladu s požadavky zákona a prováděcích předpisů. Expertní zpráva dále zdůrazňuje veškeré údaje, které mají význam pro hodnocení dokumentace. Expert dále uvádí své stanovisko ke skutečnosti, zda jsou dostatečně zajištěny jakost, bezpečnost a účinnost přípravku. Pouhý souhrn údajů v expertní zprávě nedostačuje.

Každá expertní zpráva musí být vypracována osobou s přiměřenými teoretickými a praktickými zkušenostmi. Každá expertní zpráva musí být opatřena datem a podpisem experta. Přílohou každé expertní zprávy je stručná informace o vzdělání (včetně dalších forem vzdělávání) a o profesních zkušenostech. V každé expertní zprávě musí být vymezen vztah experta k žadateli o registraci přípravku.

Díl II

Analytické (fyzikálně chemické, biologické nebo mikrobiologické) zkoušení imunobiologických veterinárních přípravků

Všechny předkládané zkušební postupy musí odpovídat stupni vědeckého poznání a musí být validované. Výsledky validací jsou součástí registrační dokumentace.

Veškeré zkušební postupy musí být popsány dostatečně podrobně tak, aby mohly být využity, pokud tak stanoví veterinární ústav, v kontrolních zkouškách prováděných kontrolní laboratoří. Dostatečně podrobně musí být dále uveden popis přístrojového vybavení nezbytného pro provádění zkoušek. Tento popis je popřípadě doplněn i schématem. Součástí registrační dokumentace je dále složení laboratorních reagencií (činidel), popřípadě s uvedením způsobu přípravy. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise nebo v Českém lékopise 1997 je možné nahradit popis zkušebních metod odkazem na příslušný lékopis.

IIA: Kvalitativní a kvantitativní podrobnosti o složení přípravku

1. Kvalitativní podrobnosti

2. Kvantitativní podrobnosti

IIB: Popis způsobu výroby finálního přípravku

IIC: Výroba a kontrola vstupních surovin

1. Výchozí materiály uvedené v lékopise

2. Výchozí suroviny neuvedené v lékopise

2.1. Výchozí suroviny biologického původu

2.2. Výchozí suroviny nebiologického původu

IICa: Zvláštní opatření, která se týkají zamezení přenosu spongiformních encefalopatií zvířat

IID: Kontrolní zkoušky meziproduktů

IIE: Kontrolní zkoušky finálního přípravku

1. Obecné charakteristiky finálního přípravku

2. Identifikace a stanovení léčivých látek

3. Identifikace a stanovení adjuvans

4. Identifikace a stanovení pomocných látek

5. Zkoušky bezpečnosti

6. Zkouška na sterilitu a na čistotu

7. Inaktivace

8. Zbytková vlhkost

9. Homogenita šarží

IIF: Stabilitní studie

Díl III

Zkoušení bezpečnosti

IIIA: Úvod

Zkoušky bezpečnosti musí prokázat možná nebezpečí, která může představovat podávání veterinárního imunobiologického přípravku a která se u zvířat mohou objevit při podávání tohoto přípravku za navrhovaných podmínek použití. Tato nebezpečí musí být hodnocena s ohledem na potenciální přínos přípravku.

IIIB: Obecné požadavky

1. Zkoušky bezpečnosti musí být prováděny u cílových druhů zvířat.

2. Pro účely provádění zkoušek se použije dávka, kterou pro používání přípravku navrhuje žadatel.

3. Pro účely provádění zkoušek se použije přípravek ze šarže, která byla vyrobena dle výrobního postupu popsaného v dokumentaci, která je předložena na základě žádosti o registraci přípravku.

IIIC: Laboratorní zkoušky

1. Bezpečnost při jednorázovém podání

2. Bezpečnost při jednorázovém podání vyšší dávky

3. Bezpečnost po opakovaném podání jedné dávky

4. Sledování parametrů reprodukce

5. Sledování imunologického působení

6. Zvláštní požadavky na živé vakcíny

6.1. Šíření vakcinačního kmene

6.2. Rozšiřování ve vakcinovaném zvířeti

6.3. Změna virulence atenuovaných vakcín

6.4. Biologické vlastnosti vakcinačního kmene

6.5. Rekombinace nebo výměna genomu kmenů

7. Studie reziduí

8. Interakce

IIID: Terénní studie

IIIE: Ekotoxicita

Díl IV

Zkoušení účinnosti

IVA: Úvod

Cílem zkoušek účinnosti, které jsou stanoveny v této části je prokázat nebo potvrdit účinnost veterinárního imunobiologického přípravku. Veškerá tvrzení, která žadatel navrhuje s ohledem na vlastnosti přípravku, účinky přípravku a jeho používání musí vycházet zcela z výsledků specifických zkoušek, které jsou dokumentovány v registrační dokumentaci.

IVB: Obecné požadavky

1. Volba vakcinačního kmene musí vycházet z epizootologických údajů.

2. Zkoušky účinnosti prováděné v laboratorních podmínkách musí být kontrolované zkoušky, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Zkoušky prováděné v laboratorních podmínkách musí být obecně podpořeny zkouškami prováděnými v terénu, včetně kontrolních zvířat, kterým nebyl přípravek podán. Veškeré zkoušky musí být popsány dostatečně podrobně, aby je bylo možné opakovat v kontrolních zkouškách, které jsou prováděny na základě požadavků stanovených veterinárním ústavem. Zkoušející musí prokázat validitu všech používaných zkušebních metod. Veškeré výsledky musí být prezentovány co možná nejpřesněji. V dokumentaci musí být uvedeny všechny získané výsledky bez ohledu na to, zda jsou příznivé či nepříznivé.

3. Musí být prokázáno, že přípravek je účinný pro všechny druhy a kategorie zvířat, kterým má být podáván a to při použití všech navrhovaných cest podání přípravku a při navrhovaném schématu podávání přípravku. Dostatečně musí být zhodnocen vliv přítomnosti pasivně získaných protilátek a protilátek získaných od matky na účinnost vakcíny. Veškerá tvrzení, která se týkají začátku a trvání ochrany musí být podložena údaji získanými v průběhu zkoušení.

4. Musí být prokázána účinnost každé složky polyvalentních a kombinovaných veterinárních imunobiologických přípravků. Pokud má být přípravek podáván v kombinaci s dalším veterinárním přípravkem, nebo ve stejnou dobu jako další veterinární přípravek, musí být prokázáno, že jsou tyto přípravky kompatibilní.

5. Pokud je přípravek součástí vakcinačního schématu, které navrhuje žadatel, musí být prokázána účinnost při primovakcinaci, účinnost dávky podané při revakcinaci, nebo příznivé působení přípravku v rámci vakcinačního schématu.

6. Dávka, která je v rámci zkoušek účinnosti použita, představuje množství přípravku, které má být běžně používáno a které obsahuje minimální titr nebo potenci o jejíž registraci je žádáno.

7. Vzorky použité při zkoušení účinnosti musí být odebrány z šarže nebo šarží vyrobených postupem, který je popsán v registrační dokumentaci.

8. V případě diagnostických přípravků podávaných zvířatům musí žadatel stanovit, jak mají být interpretovány reakce na přípravek.

IVC: Zkoušky prováděné v laboratoři

IVD: Zkoušky prováděné v terénu

Díl V

Údaje a dokumenty, které se týkají zkoušení bezpečnosti a účinnosti imunobiologických veterinárních přípravků.

VA: Úvod

Jako každá vědecká práce, část registrační dokumentace týkající se studií bezpečnosti a účinnosti obsahuje úvod, kde je definován předmět a kde jsou uvedeny zkoušky, které byly provedeny v souladu s požadavky této vyhlášky, včetně shrnutí a s uvedením odkazů na publikovanou literaturu. V úvodu se rovněž uvedou důvody, proč nejsou v registrační dokumentaci uvedeny příslušné údaje o provedených zkouškách a hodnoceních.

VB: Zkoušky prováděné v laboratoři

O veškerých předkládaných laboratorních studiích se uvádí následující:

1. stručný obsah zkoušky,

2. název osoby, která studie provedla,

3. podrobný experimentální protokol, ve kterém se zejména uvede popis metod, použité přístroje, zařízení a materiál, podrobné údaje o druhu, plemeni, kategorii a kmeni použitých zvířat, původ zvířat, počet a označení zvířat, podmínky za kterých byla zvířata ustájena a krmena (krom jiného včetně údajů o tom zda jsou zvířata prostá specifikovaných patogenů, zda jsou prosta specifikovaných protilátek, o charakteru a množství doplňkových látek podávaných v krmivu), dávka, cesta podání, schéma podávání a údaje o datech podání, popis použitých statistických metod,

4. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

5. všechna obecná a individuální pozorování a získané výsledky (s uvedením průměrů a standardních odchylek) a to bez ohledu na to, jsou-li příznivé či nepříznivé; údaje musí být popsány dostatečně podrobně, aby umožnily provedení kritického hodnocení nezávislého na interpretaci autora; primární údaje se uvádí ve formě tabulek; na vysvětlenou a pro ilustraci mohou být výsledky doplněny reprodukcemi záznamů, mikrofotografiemi a podobně,

6. povaha, frekvence a trvání pozorovaných vedlejších účinků,

7. počet zvířat předčasně vyřazených z pokusů a zkoušení s uvedením důvodů, proč byla zvířata vyřazena,

8. statistické hodnocení výsledků, pokud ji příslušná zkouška vyžaduje a rozptyl dat,

9. výskyt a průběh interkurentních onemocnění,

10. všechny podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), který musel být zvířatům podán v průběhu studie,

11. objektivní diskuse o získaných výsledcích, jejímž výsledkem jsou závěry týkající se bezpečnosti a účinnosti přípravku.

VC: Zkoušky prováděné v terénu

Údaje o zkouškách prováděných v terénu musí být tak podrobné, aby na jejich základě mohl být učiněn objektivní posudek. Tyto údaje obsahují následující:

1. shrnutí,

2. jméno, adresu, funkci a kvalifikaci pověřeného zkoušejícího,

3. místo a datum podávání, jméno a adresa majitele zvířat,

4. podrobnosti o protokolu zkoušení, s uvedením popisu metod, použitých přístrojů, zařízení a materiálů, podrobnosti o cestě podání, schématu podávání, dávce, podrobnosti o kategoriích zvířat, délce sledování, sérologické odpovědi a dalších sledováních prováděných na zvířatech po podání sledovaného přípravku,

5. v případě kontrolní skupiny zvířat se uvede údaj o tom, zda jim bylo podáváno placebo, nebo zda nebyla nijak ošetřována,

6. identifikace zvířat, kterým je přípravek podáván a zvířat z kontrolních skupin (podle podmínek kolektivní nebo individuální) s uvedením druhu, plemene nebo linie, věkové kategorie, hmotnosti, pohlaví, fyziologického stavu,

7. krátký popis způsobu chovu, výživy a krmení, včetně informace o povaze a množství doplňkových látek obsažených v krmivu,

8. veškeré údaje o provedených sledováních, činnostech a výsledcích (s uvedením průměrů a standardních odchylek); v případě, že zkoušky a měření se prováděla na individuálních zvířatech vyjádří se údaje individuálně,

9. veškerá sledování a výsledky studií, bez ohledu na skutečnost, zda jsou příznivé či nepříznivé, s vyčerpávajícím uvedením závěrů sledování a s uvedením výsledků objektivních zkoušek prováděných za účelem hodnocení přípravku; musí být specifikovány používané techniky a musí být provedeno hodnocení významu rozdílů v získaných výsledcích,

10. účinek na užitkovost zvířat (zejména snůšku vajec, produkci mléka, přírůstky, reprodukční parametry),

11. počet zvířat vyřazených předčasně ze zkoušek a zkoušení, s uvedením důvodů, proč byla zvířata předčasně vyřazena,

12. povaha, frekvence a trvání vedlejších účinků,

13. výskyt a průběh veškerých interkurentních onemocnění,

14. veškeré podrobnosti, které se týkají přípravků (s výjimkou zkoušeného přípravku), které byly podávány před nebo současně s podáním zkoušeného přípravku, nebo v průběhu období dalšího sledování zvířat, včetně údajů o všech pozorovaných interakcích,

15. objektivní diskusi o získaných výsledcích, která vede k závěrům stran bezpečnosti a účinnosti přípravku.

VD: Obecné závěry

VE: Odkazy na literaturu

Příloha č. 2 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění souhrnu údajů o přípravku

A. V případě humánních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje:

1. Název přípravku

2. Složení kvalitativní i kvantitativní

Uvádějí se pouze léčivé látky, a to za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů; v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

3. Léková forma

Lékovou formou se rozumí výsledná podoba přípravku, která je určena farmaceutickou formou přípravku, způsobem jeho podání, popřípadě i druhem obalu. Dále se uvádí popis přípravku.

4. Klinické údaje

4.1. Indikace

4.2. Dávkování a způsob podání

Uvádí se

4.2.1. dávkování pro každou indikaci pro jednotlivé věkové kategorie a dávkování při jaterním či ledvinném selhání nebo při dialýze; dávkování se popíše velikostí dávky, intervalem mezi dávkami a dobou trvání léčby,

4.2.2. nejvyšší denní dávka a nejvyšší dávka pro celou léčbu,

4.2.3. doporučení pro sledování plazmatických hladin léčiva či jiných ukazatelů jeho účinků.

4.3. Kontraindikace

4.4. Zvláštní upozornění

Uvádějí se

4.4.1. upozornění na nežádoucí účinky farmakodynamické skupiny, do které je daný přípravek řazen, nebo daného přípravku za běžného způsobu užití,

4.4.2. upozornění na nežádoucí účinky, ke kterým dochází ve zvláštních případech, zejména u starších osob a při ledvinném, jaterním nebo srdečním selhání,

4.4.3. popis způsobu použití přípravku u rizikových skupin pacientů,

4.4.4. postupy, jak předcházet nežádoucím účinkům,

4.4.5. zvláštní opatření, která musí učinit pacient či osoba, která s přípravkem zachází, jde-li o imunobiologický přípravek.

4.5. Interakce

4.5.1. Uvádějí se pouze klinicky významné interakce s přípravky použitými pro tutéž indikaci, interakce s přípravky pro jiné indikace a interakce související se způsobem života, např. interakce s potravinami.

4.5.2. Pro každou interakci se uvádí mechanismus, je-li známý; vliv na hladinu léčivé látky v plazmě a na laboratorní a klinické parametry; upozornění na kontraindikaci současného podání s jinými léčivy a případná opatření při současném užívání s jinými léčivy, zejména úprava dávkování.

4.6. Těhotenství a kojení

Uvádějí se

4.6.1. výsledky reprodukčních a fertilitních studií na zvířatech; jde-li o humánní přípravek, zkušenosti s léčivem u lidí a posouzení rizika v jednotlivých obdobích těhotenství,

4.6.2. možnost použití přípravku u těhotných žen a u žen ve fertilním věku,

4.6.3. doporučení, zda pokračovat v kojení s udáním pravděpodobnosti a závažnosti výskytu nežádoucích účinků pro dítě; tyto údaje se uvádějí, jsou-li léčivá látka nebo její metabolity vylučovány do mateřského mléka.

4.7. Možnost snížení pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů

Uvede se údaj o ovlivnění pozornosti. Na základě farmakodynamického profilu, hlášených nežádoucích účinků a ovlivnění pozornosti při řízení motorových vozidel a obsluze strojů se rozdělují přípravky do 3 skupin ovlivnění pozornosti

4.7.1. bezpečné nebo s nepravděpodobným ovlivněním,

4.7.2. s pravděpodobností mírného ovlivnění,

4.7.3. s pravděpodobností výrazného ovlivnění, potenciálně nebezpečné; v případech pravděpodobného mírného nebo výrazného ovlivnění pozornosti se uvede varování.

4.8. Nežádoucí účinky

Uvede se výčet nežádoucích účinků, jejich četnost a závažnost.

4.9. Předávkování

Uvádějí se zkušenosti s předávkováním u zvířat; zkušenosti s předávkováním u lidí; léčba předávkování u lidí.

5. Farmakologické vlastnosti

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Uvádějí se

5.1.1. farmakoterapeutická skupina,

5.1.2. mechanismus účinku, je-li znám,

5.1.3. farmakodynamické vlastnosti, pokud mají vztah k použití přípravku.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Uvádějí se

5.2.1. podstatné informace o vlastnostech léčivé látky, zejména její absorpce a biologická dostupnost z lékové formy přípravku, včetně vlivu potravy, dále se uvádějí údaje o distribuci v organismu, biotransformaci a eliminaci,

5.2.2. údaje získané u pacientů, zejména jakékoliv známé vztahy mezi plazmatickou či krevní koncentrací a terapeutickými či nežádoucími účinky a vliv věku, polymorfního metabolismu a patologických stavů na farmakokinetické ukazatele.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Uvádějí se veškeré informace důležité pro lékaře z hlediska bezpečnosti přípravku při použití ve schválených indikacích, které nejsou uvedeny v jiné části souhrnu údajů o přípravku.

5.4. Dozimetrické údaje

Uvádějí se pouze v případě radiofarmak.

6. Farmaceutické údaje

6.1. Seznam všech pomocných látek

Názvy pomocných látek se uvádějí za použití jejich mezinárodních nechráněných názvů, v případě, že tyto názvy nejsou stanoveny, se použijí generické názvy.

6.2. Inkompatibility

Uvádějí se

6.2.1. fyzikální nebo chemické inkompatibility, které přicházejí v úvahu při mísení přípravků nebo při současném podávání,

6.2.2. významnější problémy sorpce na injekční stříkačky.

6.3. Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu a, pokud je to potřebné, též po naředění, po přípravě dle návodu nebo po prvním otevření.

6.4. Uchovávání

6.5. Druh obalu a velikost balení

6.6. Návod k použití

Uvádějí se

6.6.1. údaje o úpravě přípravku, jestliže přípravek není určen k přímému užití a je potřebné jej před podáním upravit,

6.6.2. speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu,

6.6.3. nutnost použití speciálního zařízení k aplikaci přípravku,

6.6.4. další požadavky na radiofarmaka připravovaná v čase potřeby, včetně kontroly jakosti takové přípravy a popřípadě maximální doba uchovávání, po kterou bude jakýkoli meziprodukt nebo radiofarmakum připravené k použití odpovídat příslušným specifikacím.

7. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, příjmení a místo trvalého pobytu, jde-li o fyzickou osobu.

8. Registrační číslo

9. Datum registrace a datum prodloužení registrace

10. Datum poslední revize textu

B. V případě veterinárních přípravků se v souhrnu údajů o přípravku uvádějí následující údaje

1. Název přípravku

2. Složení kvalitativní i kvantitativní

V případě léčivých látek se uvádějí úplné údaje, tj. kvalitativní i kvantitativní složení. V případě látek pomocných se uvádí pouze složení kvalitativní, další údaje se uvádějí v případě, že je to nezbytné z důvodu bezpečného používání přípravku.

Názvy látek se uvádějí mezinárodními nechráněnými názvy doporučenými Světovou zdravotnickou organizací; v případě že tyto názvy nejsou stanoveny, použijí se generické názvy či jiné odborné názvy.

3. Léková forma

Je popsána v souladu s Českým lékopisem 1997 nebo Evropským lékopisem. Pokud lékopis příslušné lékové formy neuvádí, smí být kombinací standardních lékových forem uvedených v lékopise takováto léková forma vytvořena.

4. Farmakologické vlastnosti, v případě veterinárních imunobiologických přípravků imunologické vlastnosti

Uvádí se zejména souhrnná prezentace každé léčivé látky, s uvedením:

- názvu léčivé látky,

- terapeutické skupiny v souladu se systémem klasifikace ATC vet.,

- farmakologického účinku,

- skupiny látek, do které příslušné léčivé látky náleží,

- farmakodynamické vlastnosti - uvádí se farmakodynamická aktivita léčivé látky(-ek) včetně mechanismu účinku,

- farmakokinetické vlastnosti:

uvádí se informace důležité pro správné používání přípravku, zejména

- absorpce,

- distribuce,

- biotransformace,

- eliminace,

- vliv na životní prostředí.

Uvádí se ucelená informace týkající se možného nepříznivého působení na životní prostředí, včetně veškerých omezení při nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.

V případě přípravků používaných přímo v prostředí (např. přípravky pro ryby) se uvádí ucelená informace o vlivu na životní prostředí, jako např. akumulace, distribuce a eliminace v jednotlivých složkách životního prostředí.

V případě veterinárních imunobiologických přípravků se uvádí popis imunologických vlastností a charakteristik léčivé látky (látek) jako:

- vyvolání aktivní imunitní odpovědi,

- vyvolání aktivní imunitní odpovědi za účelem zajištění pasivní imunity pro potomstvo,

- zajištění pasivní imunity,

- diagnostika stavu imunity proti příslušné infekci v případě přípravků používaných k in vivo diagnostice,

- ovlivnění fyziologických funkcí cílových zvířat prostřednictvím ovlivnění imunitního systému,

- ovlivnění funkce imunitního systému cílových zvířat.

5. Klinické údaje

Uvádějí se

5.1. Cílové druhy

Uvádějí se druhy a kategorie zvířat.

5.2. Indikace

Uvádějí se podrobně všechny indikace, pro které je veterinární přípravek určen. Dále se uvede, zda je přípravek určen pro profylaktické, léčebné či diagnostické účely.

5.3. Kontraindikace

Uvádějí se absolutní kontraindikace, kdy veterinární přípravek nesmí být podáván.

Uvádějí se kontraindikace zejména ve vztahu k cílovým druhům a kategoriím zvířat, ke způsobu a cestě podání či současnému podání jiných přípravků včetně jiných veterinárních přípravků. Kontraindikace mohou dále představovat konkrétní klinické diagnózy, interkurentní onemocnění, věk nebo pohlaví.

Pokud přípravek obsahuje léčivé látky, pro něž nebyly stanoveny maximální limity reziduí pro mléko či vejce, obsahuje tento oddíl příslušné informace a odkaz na bod 5.11. - Ochranné lhůty.

5.4. Nežádoucí účinky

Uvádějí se ucelené informace o veškerých vedlejších, zvláště nežádoucích účincích, vyvolaných podáním příslušného veterinárního přípravku.

V tomto bodě se uvádí zejména:

- obecný popis,

- opatření, která jsou přijímána, aby se předešlo vzniku nežádoucímu účinku - s odkazem na bod 5.5.,

- nežádoucí účinky objevující se s velmi nízkou frekvencí nebo s opožděným nástupem klinických příznaků, nebo které doposud nemusely být pozorovány v souvislosti s používáním příslušného přípravku, ale které se obecně vyskytují u jiných léčivých látek dané skupiny. Skutečnost, že se jedná o účinky vztažené na celou skupinu, musí být uvedena.

5.5. Zvláštní upozornění

Uvádějí se veškeré informace spojené se změnou bezpečnosti a účinnosti daného přípravku ve zvláštních situacích, jako například v případě ledvinného, jaterního, srdečního selhání, mladých a starých věkových kategorií zvířat apod.

Obecně se nejdříve uvádí relativní kontraindikace následovaná zvláštním upozorněním.

5.6. Březost a laktace

Uvádějí se informace nutné k bezpečnému používání veterinárního přípravku v období gravidity a laktace a v případě nosnic v období snášky.

Pokud je přípravek v období laktace či snášky kontraindikován, musí být tyto informace uvedeny v bodu 5.3.

Informace týkající se vlivu na fertilitu u obou pohlaví se uvádějí v bodech 5.3., 5.4. nebo 5.10.

5.7. Interakce s dalšími veterinárními přípravky a další formy interakce

Uvádějí se klinicky významné interakce s dalšími použitými přípravky a veterinárními přípravky.

Uvádějí se informace o charakteru, mechanismu a účincích těchto interakcí a nápravných opatření.

5.8. Dávkování a způsob podávání

Dávkování pro jednotlivé cílové druhy zvířat, případně věkové kategorie, se popíše velikostí dávky, intervalem mezi podáním jednotlivých dávek a délkou léčby.

Dávka se uvádí v množství léčivé látky na kg živé hmotnosti. Kromě toho se uvádí i další způsoby dávkování, maximální dávku na místo podání, maximální denní dávku apod.

Uvádí se způsob podávání včetně cesty a místa podávání včetně instrukce pro správné použití (např. asepticky, nalačno, apod.). Dále se uvedou veškeré speciální pomůcky nutné k podání veterinárního přípravku. U veterinárních přípravků, které jsou podávány v krmivu nebo ve vodě se specifikují veškeré úpravy dávky pro zvířata trpící nechutenstvím.

5.9. Předávkování

Uvádějí se následující informace:

- klinické příznaky, jejich charakter, nástup, závažnost, trvání,

- první pomoc,

- antidota,

- dostupná symptomatická léčba.

5.10. Zvláštní upozornění pro každý cílový druh

Uvádějí se podrobné, jasné a přesné informace o veškerých fyzikálně chemických, farmakologických, toxikologických či klinických údajích, jejichž znalost je nezbytná k zajištění bezpečného a účinného používání veterinárního přípravku.

5.11. Ochranné lhůty

Uvádí se doba od skončení podávání veterinárního přípravku, po kterou jím může být nepříznivě ovlivněna zdravotní nezávadnost živočišných produktů.

Ochranné lhůty se uvádí ve dnech, v případě mléka mohou být vyjádřeny v hodinách, u ryb se uvádí ve stupňodnech.

5.12. Zvláštní opatření určené osobám, které podávají veterinární přípravek zvířatům

Uvádí se rizika plynoucí z charakteru přípravku, při jeho přípravě a používání.

Uvádějí se ochranné prostředky, pokyny pro první pomoc při kontaktu s veterinárním přípravkem, upozornění na možnou hypersensitivitu a další.

6. Farmaceutické údaje

6.1. Inkompatibility

Uvádí se informace o fyzikálních nebo chemických inkompatibilitách přípravku s dalšími přípravky, se kterými bude daný přípravek pravděpodobně ředěn, míšen nebo které budou podávány současně s daným přípravkem.

V případě přípravků ředěných před parenterálním podáním se dále uvádí adsorpce přípravku na injekční stříkačky, či velkoobjemové parenterální obaly.

V případě medikovaných premixů se dále uvádí veškerá omezení týkající se typu krmiva, pro které je premix určen.

6.2. Doba použitelnosti

Uvádí se doba použitelnosti v neporušeném obalu, po naředění či rekonstituci dle návodu k použití a nebo po prvním otevření. Tyto informace se uvádějí i v případě vícedávkových veterinárních přípravků, medikovaných premixů a medikovaných krmiv.

6.3. Uchovávání

Uvádí se informace nezbytné ke správnému uchovávání přípravku, zejména teplota, expozice ke světlu a vlhkost. Pokud činí rozmezí skladovacích teplot 15 - 25 st. C a jde-li o prostředí suché, potom se v podmínkách uchovávání uvede, že nejsou požadovány zvláštní podmínky pro uchovávání; v případě potřeby se uvedou pouze zvláštní požadavky na přístup světla.

6.4. Druh obalu a velikost balení

Uvádí se výstižný popis použitého obalu a velikost (objem) konečného prodejního balení, včetně:

- objemu plnění,

- typu obalu,

- materiálu primárního obalu,

- přiložených speciálních pomůcek,

- velikost balení.

Pokud je přípravek před vlastním použitím jakkoliv upravován, uvádí se:

- údaje o úpravě přípravku, jestliže je nutné přípravek před vlastním podáním jakkoliv upravit,

- speciální pokyny v případě zvláštního způsobu použití nebo druhu obalu.

6.5. Držitel rozhodnutí o registraci

Uvádí se firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno, příjmení a místo trvalého pobytu, jde-li o fyzickou osobu.

6.6. Zvláštní opatření pro zneškodnění nepoužitelného (§ 50 zákona) veterinárního přípravku

Uvádějí se informace nezbytné k bezpečnému zneškodnění nepoužitelného veterinárního přípravku a prostředků použitých k podání tohoto přípravku zvířatům a případně odpadů pocházejících z použití příslušného veterinárního přípravku. Dále se uvádí veškerá omezení při nakládání s odpady pocházejícími z ošetřených zvířat.

7. Další informace

7.1. Registrační číslo

7.2. Datum registrace a datum prodloužení registrace

7.3. Datum poslední revize textu.

Příloha č. 3 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění příbalové informace

1. Údaje uvedené v příbalové informaci musí být v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

2. V příbalové informaci se uvádějí následující údaje:

a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze 1 léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

b) obsah léčivých látek a kvalitativní výčet pomocných látek,

c) léková forma a velikost balení,

d) farmakoterapeutická skupina nebo způsob účinku,

e) firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno a místo trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, a stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

f) indikace,

g) kontraindikace,

h) zvláštní upozornění zaměřené na bezpečné užití přípravku, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje; u veterinárních přípravků upozornění na možnost ovlivnění chování zvířat,

i) interakce s jinými přípravky a jiné interakce související se způsobem života, zejména interakce s potravou,

j) dávkování, zejména velikost dávky, frekvence podávání, časový údaj, kdy se má nebo musí přípravek podávat, a doba trvání léčby,

k) způsob podání, v případě potřeby i cesta podání,

l) popis nežádoucích účinků, které se mohou objevit při schváleném používání přípravku, a v případě potřeby také opatření, která se při jejich výskytu provedou,

m) odkaz na údaj o ukončení použitelnosti uvedený na obalu a upozornění na zákaz používání přípravku po uplynutí doby použitelnosti,

n) způsob uchovávání,

o) datum poslední revize textu příbalové informace,

p) druh zvířete, pro který je přípravek určen, jde-li o veterinární přípravek,

r) zvláštní opatření pro likvidaci nepoužitého přípravku, případně odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje-li to potřeba omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí, jde-li o veterinární přípravek,

s) ochranné lhůty a rizika pro životní prostředí, jde-li o veterinární přípravky.

3. V případě radiofarmak, radionuklidových generátorů, kitů pro radiofarmaka nebo radionuklidových prekursorů se k balení přikládá podrobná příbalová informace, přičemž text této informace je v souladu s ustanoveními bodu 2. Kromě toho informace zahrnuje všechna opatření v souladu se zvláštním právním předpisem,8) která má uživatel a pacient učinit během přípravy a podání přípravku, a zvláštní opatření pro zneškodnění vnitřního obalu a jeho nepoužitého obsahu.

4. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle § 24a nebo § 24b zákona se kromě zřetelného uvedení slov "homeopatický přípravek" v příbalové informaci uvede:

a) název přípravku,

b) název základní látky či látek, za kterými následuje stupeň ředění,

c) jméno nebo název a adresa držitele rozhodnutí o registraci, případně výrobce, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

d) způsob podání a v případě nutnosti cesta podání,

e) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti (měsíc, rok),

f) léková forma,

g) velikost balení,

h) v případě potřeby zvláštní opatření pro uchovávání,

i) cílové druhy zvířat, jde-li o veterinární homeopatický přípravek,

j) upozornění "Používejte podle rady odborníka na homeopatii" či jiné zvláštní upozornění, pokud je pro přípravek nezbytné,

k) číslo šarže výrobce,

l) registrační číslo,

m) informace "U přípravku nebyl požadován důkaz účinnosti"; u šarží přípravků uvedených do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 lze místo této informace uvést informaci "U přípravku nebyla posuzována účinnost",

n) upozornění pro uživatele, aby se poradil s lékařem, jestliže příznaky při používání přípravku přetrvávají, jde-li o humánní homeopatický přípravek.

5. Součástí příbalové informace mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro zdravotní osvětu. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

Příloha č. 4 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Údaje uváděné na obalu přípravku

I. Na vnějším obalu přípravku, popřípadě na vnitřním obalu, jestliže vnější obal neexistuje, se uvádějí následující údaje:

a) název přípravku doplněný názvem léčivé látky v případě, že přípravek obsahuje pouze jednu léčivou látku a název přípravku je smyšlený,

b) obsah léčivých látek,

c) léková forma a velikost balení,

d) seznam pomocných látek s prokazatelnými účinky na organismus; jestliže se jedná o injekce, topické či oční přípravky, uvádějí se veškeré pomocné látky; názvy pomocných látek se uvádějí v českém jazyce,

e) způsob podání; v případě, že cesta podání není zřejmá, také cesta podání,

f) upozornění, že přípravek musí být uchovávaný mimo dosah dětí,

g) zvláštní upozornění, zejména možnost ovlivnění schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje, jestliže je to pro daný přípravek potřebné; u veterinárních přípravků upozornění na možnost ovlivnění chování zvířat,

h) údaj o ukončení použitelnosti,

i) způsob uchovávání,

j) zvláštní opatření pro zneškodňování nepoužitého přípravku, případně odpadu, který pochází z tohoto přípravku, vyžaduje-li to potřeba omezit nepříznivé důsledky jeho působení na životní prostředí v souladu se zvláštními právními předpisy,9)

k) firma a sídlo držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o právnickou osobu, nebo jméno a místo trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, jde-li o fyzickou osobu, v případě veterinárních přípravků také stejné údaje o výrobci, neshoduje-li se s osobou držitele rozhodnutí o registraci,

l) registrační číslo přípravku,

m) číslo šarže,

n) v případě výdeje bez lékařského předpisu návod k použití přípravku,

o) v případě, že jde o homeopatický přípravek označení "Homeopatikum"; jestliže nebyla u takového přípravku zjištěna účinnost, pak informace podle § 24 odst. 2 písm. b) zákona,

p) informace, že přípravek je určen k podání zvířatům s uvedením slov "Pouze pro zvířata", jde-li o veterinární přípravky,

r) druh zvířete, pro který je přípravek určen, jde-li o veterinární přípravek,

s) ochranná lhůta, a to i v případě, že není žádná stanovena, jde-li o veterinární přípravky určené k podání zvířatům určeným k produkci potravin.

II. Na vnitřním obalu se uvádějí údaje uvedené v bodě I.; výjimkou jsou

a) blistry, na kterých se uvádí

1. název přípravku,

2. držitel rozhodnutí o registraci přípravku,

3. údaj o ukončení použitelnosti,

4. číslo šarže;

b) ampule všech velikostí a ostatní obaly, které neumožňují čitelné umístění všech údajů vyžadovaných v bodě I., na kterých se uvádí

1. název přípravku, popřípadě také síla nebo cesta podání,

2. způsob podání,

3. údaj o ukončení použitelnosti,

4. číslo šarže,

5. velikost balení,

6. slova "Pouze pro zvířata", jde-li o veterinární přípravky.

III. V případě přípravků obsahujících radionuklidy se vnější a vnitřní obal označuje v souladu se zvláštním právním předpisem.8) Označení na stínícím obalu obsahuje údaje uvedené v bodě I. Kromě toho označení na stínícím obalu plně vysvětluje kódování použité na lahvičce a uvádí se tam, kde je to nezbytné, k danému času a datu množství radioaktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo pro kapaliny počet mililitrů ve vnitřním obalu. Lahvička se označí těmito informacemi:

a) názvem nebo kódem přípravku včetně názvu nebo chemické značky radionuklidu,

b) identifikací šarže a datem ukončení použitelnosti,

c) mezinárodním symbolem pro radioaktivitu,

d) jménem výrobce,

e) množstvím radioaktivity, kde je to nezbytné, k danému času a datu množství radioaktivity na dávku nebo na lahvičku a počet tobolek nebo pro kapaliny počet mililitrů ve vnitřním obalu.

IV. V případě homeopatických přípravků registrovaných postupem podle § 24a nebo § 24b zákona se kromě zřetelného uvedení slov "homeopatický přípravek" v označení na obalu uvede:

a) název přípravku,

b) název základní látky či látek, za kterými následuje stupeň ředění,

c) jméno nebo název a adresa držitele rozhodnutí o registraci,

d) způsob podání a v případě nutnosti cesta podání,

e) srozumitelně uvedené datum ukončení použitelnosti (měsíc, rok),

f) léková forma,

g) velikost balení,

h) v případě potřeby zvláštní opatření pro uchovávání,

i) cílové druhy zvířat, jde-li o veterinární homeopatický přípravek,

j) zvláštní upozornění, pokud je pro přípravek nezbytné,

k) číslo šarže výrobce,

l) registrační číslo,

m) informace "U přípravku nebyl požadován důkaz účinnosti"; u šarží přípravků uvedených do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 lze místo této informace uvést informaci "U přípravku nebyla posuzována účinnost",

n) upozornění pro uživatele, aby se poradil s lékařem, jestliže příznaky při používání přípravku přetrvávají, jde-li o humánní homeopatický přípravek.

V. Součástí označení na vnějším obalu léčivého přípravku mohou být symboly nebo piktogramy určené k vysvětlení určitého údaje uvedeného na obalu přípravku nebo v příbalové informaci, případně další údaje, které jsou užitečné pro zdravotní osvětu. Tyto údaje jsou v souladu se souhrnem údajů o přípravku.

VI. Na vnějším obalu humánních přípravků se uvede evropský zbožový kód (EAN). Uvedení tohoto kódu pro šarže přípravků uvedené do oběhu v České republice do 31. 12. 2003 se však nevyžaduje. Na vnějším obalu veterinárních přípravků lze uvádět evropský zbožový kód.

VII. Na vnějším obalu lze uvést informaci o možnosti výdeje přípravku bez lékařského předpisu či prodeje mimo lékárny, a to těmito slovy: "Léčivý přípravek lze vydávat bez lékařského předpisu" nebo "Léčivý přípravek je zařazen mezi vyhrazená léčiva".

Příloha č. 5 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah dokumentace předkládané s žádostí o registraci nebo změnu registrace u humánního přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu nebo pro zařazení mezi vyhrazená léčiva

1. Kritické hodnocení důsledků dostupnosti přípravku bez lékařského předpisu.

2. Údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

a) prokazující nízkou toxicitu a skutečnost, že u přípravku nebyla nalezena klinicky významná reprodukční toxicita, genotoxicita a kancerogenita,

b) délka, rozsah a zkušenost s používáním přípravků obsahujících danou léčivou látku, zvláště se zřetelem ke způsobu podání a lékové formě přípravku navrženého pro výdej bez lékařského předpisu; doloží se seznam států, ve kterých je přípravek možno vydávat bez lékařského předpisu, s uvedením data, kdy byl tento způsob výdeje v jednotlivých státech schválen,

c) informace o nežádoucích účincích léčivé látky, včetně případných nežádoucích účinků zaznamenaných při výdeji bez lékařského předpisu, a to ve vztahu k rozsahu a způsobu jejího použití,

d) periodicky aktualizovaná zpráva o bezpečnosti přípravku podle přílohy č. 7, včetně zdůvodnění využitelnosti údajů, které byly získány za podmínek výdeje na lékařský předpis,

e) pravděpodobnost vzniku interakcí s jinými léčivy a potravou a jejich možné následky,

f) možné následky nedodržení pokynů k použití,

g) možné následky užití přípravku, jestliže pacient nesprávně určil svůj zdravotní stav nebo příznaky onemocnění,

h) možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání pacientova zdravotního stavu nebo příznaků onemocnění v důsledku samoléčby, v případě veterinárních přípravků možné následky nesprávného nebo opožděného rozpoznání zdravotního stavu zvířete nebo příznaků onemocnění v důsledku léčby prováděné chovatelem.

3. Odůvodnění doporučené doby léčby v navržených indikacích, vztah doporučené doby léčby k velikosti balení, případně údaje o účinnosti přípravku, je-li použit za podmínek výdeje bez lékařského předpisu.

4. Návrh příbalové informace v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 3 a návrh údajů uváděných na obalu v rozsahu a členění uvedeném v příloze č. 4. Návrh příbalové informace obsahuje zejména vymezení

a) podmínek, kdy je možné použití přípravku bez konzultace s lékařem,

b) doby, po kterou je možné přípravek používat bez konzultace s lékařem,

c) okolností v průběhu léčby, za nichž je třeba vyhledat lékaře.

5. Odůvodnění vhodnosti obalu pro výdej bez lékařského předpisu.

6. U žádosti o změnu registrace týkající se změny způsobu výdeje přípravku se informace v bodech 1 až 5 využijí přiměřeně.

7. Požadavky uvedené v bodě 2 se vztahují na homeopatické přípravky přiměřeně.

8. V případě žádosti o zařazení přípravku mezi vyhrazená léčiva se tento požadavek samostatně zdůvodní, a to s využitím bodů 1 až 5 přiměřeně.

Příloha č. 6 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Vymezení změn typu I

Mezi změny typu I se řadí následující změny; předpokladem zařazení mezi změny typu I je splnění podmínek uvedených u jednotlivých bodů

1. změna týkající se povolení výroby

a) změna jména výrobce přípravku, jestliže nezahrnuje změnu místa výroby,

b) změna místa výroby přípravku, jestliže nezahrnuje změnu výrobního procesu ani specifikací a kontrolních metod,

c) zrušení povolení výroby pro některé místo výroby;

2. změna názvu přípravku, pokud název bude přijatelný z jazykového hlediska;

3. změna jména nebo místa trvalého pobytu držitele rozhodnutí o registraci, je-li fyzickou osobou, či firmy nebo sídla, je-li právnickou osobou, jestliže nezahrnuje změnu totožnosti držitele rozhodnutí o registraci;

4. záměna pomocné látky za srovnatelnou, jestliže

a) nezahrnuje změny adjuvans u vakcín a změny pomocných látek biologického původu,

b) funkční charakteristiky nové pomocné látky jsou stejné jako původní pomocné látky,

c) disoluční profil přípravku v případě pevných lékových forem se nemění;

5. změna, přidání nebo vypuštění barviva, jestliže

a) funkční charakteristiky zůstávají stejné,

b) disoluční profil přípravku v případě pevných lékových forem se nemění,

c) případná úprava složení pomocných látek vzhledem k celkové hmotnosti přípravku je provedena na úkor pomocné látky, která je podstatnou součástí přípravku;

6. změna, přidání nebo vypuštění aromatu, jestliže

a) navržené aroma (čichové či chuťové korigens) je v souladu s požadavky zvláštního právního předpisu,5)

b) případná úprava složení pomocných látek vzhledem k celkové hmotnosti přípravku je provedena na úkor pomocné látky, která je podstatnou součástí přípravku;

7. změna hmotnosti potahu tablet nebo změna hmotnosti tobolek, jestliže se nemění disoluční profil přípravku;

8. změna kvalitativního složení vnitřního obalu, jestliže

a) nezahrnuje změnu provedenou u sterilního přípravku,

b) navrhovaný obalový materiál je alespoň srovnatelný svými vlastnostmi s původně schváleným materiálem;

9. vypuštění indikace, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

10. vypuštění cesty podání, jestliže z údajů o farmakovigilanci či jakosti ani z nových předklinických studií nevyplývají pochybnosti o bezpečnosti používání přípravku;

10a. přidání nebo změna odměrného zařízení, jestliže velikost a přesnost navrženého odměrného zařízení je v souladu se schváleným dávkováním;

11. změna výrobce léčivé látky, jestliže specifikace, způsob výroby a kontrolní metody jsou zachovány tak, jak byly schváleny, nebo je pro léčivou látku předložen certifikát shody s články Evropského lékopisu;

11a. změna jména výrobce léčivé látky, jestliže nezahrnuje změnu totožnosti výrobce léčivé látky ani změnu místa výroby;

11b. změna dodavatele meziproduktu užívaného k výrobě léčivé látky, jestliže specifikace, způsob výroby a kontrolní metody jsou zachovány tak, jak byly schváleny;

12. malá změna výrobního postupu léčivé látky, jestliže

a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

b) nenastává změna fyzikálních vlastností léčivé látky,

c) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti;

nebo jestliže je pro léčivou látku předložen certifikát shody s články Evropského lékopisu;

12a. změna specifikace výchozí suroviny nebo meziproduktu používaných při výrobě léčivé látky, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

13. změna velikosti šarže léčivé látky, jestliže výsledky analýz šarží prokazují, že změnou není ovlivněna konzistence výroby ani fyzikální vlastnosti léčivé látky;

14. změna specifikace léčivé látky, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

15. malá změna výrobního postupu přípravku, jestliže

a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

b) nový postup vede k totožnému přípravku ve všech aspektech jakosti, bezpečnosti a účinnosti;

15a. změna kontrol v průběhu výrobního procesu přípravku, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

16. změna velikosti šarže přípravku, jestliže není ovlivněna konzistence výroby;

17. změna specifikace přípravku, jestliže zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

18. změna ve výrobním postupu v lékopise neuvedené pomocné látky, který byl popsán v původní dokumentaci, jestliže

a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací,

b) nevznikají takové nové nečistoty ani nedochází k takové změně v profilu nečistot, které by vyžadovaly nové studie bezpečnosti,

c) nenastává změna fyzikálně-chemických vlastností pomocné látky;

19. změna specifikace pomocné látky, jestliže

a) nezahrnuje změny týkající se adjuvans u vakcín,

b) zahrnuje pouze zpřísnění limitů nebo přidání nových zkoušek a limitů;

20. rozšíření doby použitelnosti přípravku tak, jak bylo předpokládáno při registraci, jestliže

a) stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti,

b) doba použitelnosti přípravku je maximálně 5 let;

20a. rozšíření doby použitelnosti nebo doby reatestace léčivé látky, jestliže stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že léčivá látka stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby její použitelnosti;

21. změna doby použitelnosti přípravku po prvním otevření, jestliže stabilitní studie prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti po prvním otevření;

22. změna doby použitelnosti přípravku po naředění či rozpuštění, jestliže stabilitní studie prokazují, že naředěný či rozpuštěný přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti po naředění či rozpuštění;

23. změna způsobu uchovávání, jestliže stabilitní studie jsou prováděny podle schválené registrační dokumentace a prokazují, že přípravek stále vyhovuje schválené specifikaci platné během doby jeho použitelnosti;

24. změna kontrolních metod pro léčivou látku, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

24a. změna kontrolních metod pro výchozí surovinu nebo meziprodukt používané k výrobě léčivé látky, jestliže

a) výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami,

b) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací;

25. změna kontrolních metod pro přípravek, jestliže

a) nedochází k nepříznivému ovlivnění specifikací přípravku,

b) výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

26. změny ve smyslu souladu s doplňky lékopisu, jestliže zahrnuje pouze začlenění nových opatření doplňku lékopisu; v případě, že je v dokumentaci uveden odkaz na platný lékopis a nová opatření jsou začleněna do 6 měsíců od přijetí příslušného doplňku, není nutno žádat o změnu v registraci;

27. změna kontrolních metod pro v lékopise neuvedenou pomocnou látku, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

28. změna kontrolních metod pro vnitřní obal, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

29. změna kontrolních metod pro aplikátor, jestliže výsledky validace prokazují, že nové kontrolní metody jsou alespoň srovnatelné s původními metodami;

30. změna velikosti balení, jestliže

a) nedochází ke změně specifikací přípravku,

b) nová velikost balení odpovídá dávkování a době používání podle schváleného souhrnu údajů o přípravku,

c) změna se nevztahuje k parenterálnímu přípravku,

d) změna není provázena změnou materiálu vnitřního obalu;

31. změna tvaru kontejneru, jestliže

a) nedochází ke změně jakosti či stability přípravku ve změněném kontejneru,

b) nemění se interakce mezi přípravkem a kontejnerem,

c) změna se netýká základní složky obalového materiálu, která ovlivňuje použití přípravku;

32. změna potisku, zaoblení nebo značek na tabletách (s výjimkou půlicí rýhy), změna potisku tobolek, včetně přidání nebo změny inkoustu použitého pro označení, jestliže nové označení nezpůsobí zaměnitelnost s jinými tabletami nebo tobolkami;

33. změna rozměrů tablet, tobolek, čípků, poševních kuliček, jestliže

a) nedochází ke změně kvantitativního složení a průměrné hmotnosti,

b) disoluční profil přípravku se nemění;

34. změna výrobního procesu nebílkovinné složky vzhledem k následnému začlenění biotechnologického výrobního kroku

a) změna výrobního procesu pro složky, která je v souladu s lékopisným článkem a je ověřena certifikátem shody s články Evropského lékopisu, a to pouze taková změna, při které se nemění specifikace, fyzikálně-chemické vlastnosti ani charakteristiky složky,

b) změna výrobního procesu pro složky, která má za následek vznik nečistot nekontrolovaných v lékopisném článku a vyžaduje nové zkoušky na čistotu; je třeba uvést tyto nečistoty a popsat vhodné kontrolní metody, doplňující zkoušky by měly být uvedeny v certifikátu shody s články Evropského lékopisu; a to pouze taková změna, při které se nemění specifikace, fyzikálně-chemické vlastnosti ani charakteristiky složky;

35. zařazení přípravku mezi vyhrazená léčiva.

Příloha č. 7 k vyhlášce č. 473/2000 Sb.

Obsah a členění periodicky aktualizované zprávy o bezpečnosti humánního přípravku

1. Zpráva se vypracovává se zaměřením na léčivé látky obsažené v přípravku společně pro všechny lékové formy a síly; pokud je to potřebné, rozliší se, o jakou lékovou formu, sílu, způsob podání či indikaci se jedná. Pokud pro některý údaj požadovaný podle bodu 2 není k dispozici dostatek informací, tato skutečnost se uvede. Forma a obsah zprávy se řídí pokyny Evropské komise, Evropské agentury pro hodnocení léčivých přípravků a ústavu, zveřejňovanými v síti Internetu na jejich stránkách.

Na titulní straně zprávy se zejména uvede název přípravku, ke kterému se zpráva vztahuje, název a adresa držitele rozhodnutí o registraci, období, které zpráva pokrývá, mezinárodně uznané datum, od kterého se odvozují intervaly předkládání zpráv, a datum zpracování zprávy.

2. Ve zprávě se uvádějí zejména následující údaje:

2.1. Úvod

Stručná charakteristika přípravku s uvedením návaznosti na případné předchozí zprávy. Uvedou se nejen přípravky zahrnuté ve zprávě, ale rovněž přípravky, které na rozdíl od předchozích zpráv nejsou dále ve zprávě uvedeny. Je-li možnost, že jiný držitel rozhodnutí o registraci předloží periodicky aktualizovanou zprávu o bezpečnosti pro obdobný přípravek, která obsahuje některé totožné informace, uvede se možnost duplicity informací.

2.2. Údaje o stavu registrace přípravku mimo území České republiky

Ve formě tabulky se pro každý stát, kde byl přípravek registrován, chronologicky uvedou následující údaje:

- datum udělení, prodloužení či zrušení registrace,

- omezení ve vztahu k podmínkám registrace, jako je např. omezení indikací z důvodu bezpečnosti přípravku,

- rozdíly v indikacích a cílové populaci schválených zahraničními regulačními úřady,

- zrušení registrace včetně odůvodnění příslušného orgánu,

- zastavení používání přípravku držitelem rozhodnutí o registraci z důvodů souvisejících s jeho bezpečností či účinností,

- data uvedení přípravku do oběhu v zahraničí, pokud jsou známa,

- název přípravku.

2.3. Přehled opatření přijatých držitelem rozhodnutí o registraci nebo příslušnými orgány z důvodu bezpečnosti ve sledovaném období

Uvedou se zejména údaje o

- zrušení nebo pozastavení registrace,

- neprodloužení platnosti registrace,

- omezení výdeje,

- pozastavení klinického hodnocení,

- změně dávkování,

- změně cílové populace nebo indikací,

- změně lékové formy.

Důvody, které vedly k těmto omezením, se ve zprávě popíší, včetně způsobu oznámení lékařům.

2.4. Změny referenčních informací o bezpečnosti

Informace držitele rozhodnutí o registraci vztahující se k bezpečnosti přípravku platná na počátku období, které zpráva pokrývá, je považována za referenční informaci. Tato referenční informace je přílohou zprávy. Zpráva obsahuje podrobný popis změn v referenční informaci (např. nové kontraindikace, důležitá upozornění, nežádoucí účinky nebo interakce) provedených v průběhu sledovaného období. Revidované informace o přípravku slouží jako referenční pro příští období a příští zprávu. Pokud existují významné rozdíly mezi informacemi držitele rozhodnutí o registraci o bezpečnosti přípravku a schváleným platným souhrnem údajů o přípravku v České republice, popisují se a zdůvodňují, včetně možných důsledků pro bezpečnost přípravku a návrhu na přiměřená opatření. Tyto informace mohou být uvedeny v průvodním dopise nebo zvláštní příloze zprávy.

2.5. Údaje o spotřebě přípravku (Exposice léčených osob)

Uvede se co nejpřesnější odhad počtu léčených osob v jednotlivých skupinách podle věku a pohlaví, které používaly léčivý přípravek jak v klinické praxi, tak v klinickém hodnocení. Použité jednotky a metody získávání a zpracování dat se jednoznačně popíší.

2.6. Rozbor případů

Uvedou se všechny případy nežádoucích účinků. V tabulkách či řádkových seznamech se uvedou následující případy nežádoucích účinků:

- všechny závažné nežádoucí účinky a nezávažné, v referenční informaci neuvedené nežádoucí účinky hlášené zdravotnickými pracovníky,

- všechny závažné nežádoucí účinky ze studií nebo speciálních léčebných programů,

- všechny závažné nežádoucí účinky a nezávažné, v referenční informaci neuvedené nežádoucí účinky z literatury,

- všechny závažné nežádoucí účinky oznámené příslušnými orgány.

V souhrnných tabulkách se uvedou všechny nezávažné nežádoucí účinky uvedené v referenční informaci a všechna lékařsky neověřená hlášení pacientů nebo jiných osob. Držitel rozhodnutí o registraci popřípadě uvede podrobný rozbor jednotlivých případů.

2.7. Studie

Uvedou se informace o ukončených studiích (předklinických, klinických a epidemiologických), které přinesly informace o bezpečnosti. Dále se uvedou informace o nově plánovaných, započatých, probíhajících nebo publikovaných studiích sledujících bezpečnost léčivého přípravku. Samostatně se uvedou zejména:

- nově analyzované studie financované výrobcem nebo držitelem rozhodnutí o registraci,

- nové studie zaměřené na bezpečnost, které jsou naplánované, zahájené či probíhající ve sledovaném období,

- zveřejněné studie zaměřené na bezpečnost.

Informace obsahuje zejména popis způsobu provedení a výsledky studií.

2.8. Další informace

Jde-li o přípravky určené k léčbě závažných onemocnění či stavů, uvedou se s příslušným popisem a vysvětlením zachycené případy selhání léčby, které mohly představovat riziko pro léčené osoby; dále se uvedou případné nové závažné informace získané po datu, ke kterému je zpráva vypracována. Dále se uvedou všechny případné programy řízení rizika léčivého přípravku, které držitel rozhodnutí o registraci uskutečňuje. Pokud byl v období, které zpráva pokrývá, proveden podrobnější celkový rozbor bezpečnosti nebo rozbor poměru prospěchu a rizik, uvede se jeho shrnutí.

2.9. Celkové zhodnocení bezpečnosti

Uvede se zhodnocení údajů uvedených ve zprávě, včetně jejich kritického rozboru a zhodnocení případných změn poměru rizika a prospěšnosti přípravku; zejména se uvedou

2.9.1. změny povahy známých nežádoucích účinků,

2.9.2. závažné nežádoucí účinky dosud neuvedené v souhrnu údajů o přípravku,

2.9.3. nezávažné nežádoucí účinky dosud neuvedené v souhrnu údajů o přípravku,

2.9.4. zvýšení četnosti hlášení nežádoucích účinků uvedených v souhrnu údajů o přípravku,

2.9.5. nové informace o interakcích,

2.9.6. nové informace o předávkování a jeho léčbě,

2.9.7. nové informace o nesprávném používání či zneužívání přípravku a možnosti návyku,

2.9.8. nové informace o zkušenostech s používáním přípravku v těhotenství a během kojení,

2.9.9. nové informace o bezpečnosti přípravku při použití u zvláštních skupin pacientů, např. dětí, starších osob či pacientů s postižením jater nebo ledvin,

2.9.10. nové informace o účincích při dlouhodobém podávání.

2.10. Závěr

Vyhodnocení, které údaje o bezpečnosti přípravku se odlišují od dosavadních poznatků, nebo referenční informace o přípravku. Popíší a zdůvodní se všechna plánovaná nebo zahájená opatření vyplývající z tohoto vyhodnocení.

Poznámky pod čarou

1) § 19 až 19b občanského zákoníku.
§ 8 až 12 obchodního zákoníku.

2) Příloha č. 6 vyhlášky č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv.

3) Příloha č. 5 vyhlášky č. 472/2000 Sb.

4) Příloha č. 1 vyhlášky č. 472/2000 Sb.

5) Vyhláška č. 298/1997 Sb., kterou se stanoví chemické požadavky na zdravotní nezávadnost jednotlivých druhů potravin a potravinových surovin, podmínky jejich použití, jejich označování na obalech, požadavky na čistotu a identitu přídatných látek a potravních doplňků a mikrobiologické požadavky na potravní doplňky a látky přídatné, ve znění pozdějších předpisů.

6) Vyhláška č. 74/1998 Sb., kterou se stanoví správná laboratorní praxe v oblasti léčiv.

7) Vyhláška č. 472/2000 Sb., kterou se stanoví správná klinická praxe a bližší podmínky klinického hodnocení léčiv.

8) Zákon č. 18/1997 Sb., o mírovém využívání jaderné energie a ionizujícího záření (atomový zákon) a o změně a doplnění některých zákonů, ve znění pozdějších předpisů.

9) Například zákon č. 185/2001 Sb., o odpadech a o změně některých dalších zákonů, ve znění pozdějších předpisů, zákon č. 477/2001 Sb., o obalech a o změně některých zákonů (zákon o obalech).

Přesunout nahoru